Celsr3｜Emx1小鼠运动相关神经结构的代偿及其细胞分子机制

脑脊髓损伤后轴突再生、功能恢复仍然是一个世界性的难题。脊髓损伤后代偿性轴突侧芽生长能部分恢复肢体自发性运动，但肢体技巧性运动高度依赖皮质脊髓束的完整性。通过转基因技术，我们首次建立了高度选择性皮质脊髓束完全剥夺动物模型（Celsr3｜Emx1小鼠），前期研究发现Celsr3｜Emx1小鼠的各种运动功能完全正常，这与动物手术损伤模型形成了鲜明的对比。目前此小鼠运动相关神经结构的代偿性变化及其细胞分子机制仍不清楚。为此，本项目拟研究：（1）成年Celsr3｜Emx1小鼠红核、脊髓神经元、红核脊髓束的侧副支、神经肌接头等结构的可塑性变化；（2）红核脊髓束在控制随意运动的代偿作用；（3）缺失皮质支配脊髓损伤后轴突的再生能力；（4）参与神经结构可塑性变化的分子细胞机制。本项目的研究不仅能增加我们关于运动功能相关神经结构可塑潜能的理论知识，而且为发育早期皮质脊髓束损伤患者探索新的治疗策略奠定理论基础。

本项目应用遗传性皮质脊髓束剥夺条件性基因敲除模型，探索神经可塑性在神经功能代偿中的作用及其机制。结果包括：（1）遗传性皮质脊髓束缺失小鼠精细运动受限；红核脊髓束纤维、CR阳性中间神经元和单胺能神经纤维脊髓的局部配布增加；（2）脊髓运动神经元数目减少和成熟受限，神经肌肉接头形态和功能异常，中间神经元数量增加；（3）通过进一步脊髓横切破换红核脊髓束发现小鼠损伤侧前肢功能恢复障碍，证实红核脊髓束的代偿在功能恢复中发挥重要作用；（4）通过建立臂丛撕脱和再植模型发现皮质脊髓束的缺失妨碍轴突的再生和再髓鞘化，神经节肉接头形成障碍；（5）皮质脊髓束缺失导致脊髓局部营养因子水平（Western Blot）和基因表达（RNAseq）出现了明显的改变。结论：皮质脊髓输入信号的缺失影响脊髓运动相关神经结构发育成熟也限制脊髓运动神经元轴突再生，脊髓局部神经具有可塑性和重构潜能，实现功能的代偿。