AIM2炎症小体在放射性肺炎发生中的调控机制

Radiation pneumonitis is one of the most common complications in thoracic tumor radiation therapy, and is one of the main causes of death.So far no effective therapy has been found to treat this unique inflammation,with an inexplicable mechanism. Currently, cytokine cascade reaction is widely acclaimed for explaination. Research hotspot has been on TNFa and TGFβ,the regulation mechanism is associated with reactive oxygen species from radioactive hydrolysis. Recent studies have reported that the expression level of IL-1β in radiated tumor cells is positively correlated with radiation dose. Our previous studies also found that IL-1β was up-regulated in rat radiation pneumonitis, accompanied with an increased expression of up-stream AIM2 molecule. We speculate that, in addition to TNFa and TGFβ, a new pathway may promote radiation pneumonitis, which is the AIM2 inflammasome pathway.Based on our previous work,present study aims to further investigate the activation and modulation of AIM2 inflammasome in radiation pneumonitis, in order to provide new evidence for detecting the mechanism of radiation pneumonitis and grope a new target for preventing clinical radiation pneumonitis.

放射性肺炎是胸部肿瘤放射治疗中的常见并发症，且是主要致死原因之一，迄今临床上仍缺乏安全有效的治疗方法。其发生机制尚不明确，目前比较认同的是"细胞因子级联反应"学说，这些因子中研究较热的是TNFa和TGFβ，其调控机制与放射性水解形成的活性氧族有关。最近有研究发现肿瘤细胞经放射线照射后IL-1β的表达水平与放射剂量正相关。我们在前期研究中也发现：大鼠放射性肺炎模型中IL-1β的表达增加，且其上游分子AIM2的表达升高。我们推测在TNFa、TGFβ之外存在一条新的通路促进放射性肺炎的发生和发展，即AIM2炎症小体通路。本研究拟在前期工作基础上进一步深入研究AIM2炎症小体在放射性肺炎发生中的激活和调控机制，从而为放射性肺炎的发病机制研究提供新的理论依据，并为临床上防治放射性肺炎探索新的干预靶点。

放射性肺炎是胸部肿瘤放射治疗中常见的并发症，到目前为止临床上仍缺乏安全有效的治疗方法，其发生机制尚不明确。AIM2(absent in melanoma 2)炎症小体是细胞浆中双链DNA的感受器，能够直接识别双链DNA并与ASC和caspase-1形成活化的炎症小体，促进下游炎症因子的释放，如IL-1β和IL-18。已有研究表明AIM2炎症小体与多种自身免疫性疾病、感染、急性炎症性疾病相关，然而其在放射性肺炎中的作用尚未阐明。本项目分别从动物、细胞、分子水平研究了放射线照射对AIM2炎症小体相关成分的影响及其在放射性肺炎发生中的作用。结果发现在已建立的大鼠放射性肺炎模型中，6Gy×5f的X线照射后的肺大体形态和组织形态与对照组相比有明显差异，免疫组化检测结果发现，与未照射组大鼠肺组织相比，6Gy×5f照射使大鼠肺组织中AIM2和IL-1β水平明显升高。用6MV-X线以不同剂量照射对数生长期的THP1细胞可诱导剂量依赖性的双链DNA断裂。不同大小dsDNA片段与AIM2的结合主要定位于细胞浆。放射线照射使细胞内AIM2和IL-1β在转录水平上调。ELISA检测发现不同剂量的X线照射使细胞培养基上清中IL-1β和IL-18的水平显著升高。基于以上研究结果，我们认为，放疗时受照射的肺组织发生放射性损伤，产生的双链DNA断裂片段可活化免疫细胞中的AIM2炎症小体，促进下游炎症因子的大量释放，从而促进放射性肺炎的发生。靶向干预AIM2炎症小体可能为临床上防治放射性肺炎提供新的靶点。