新候选抑癌基因MARVELD1与肺癌恶性生物学特征的关系及其临床意义

肺癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一，已跃居我国癌症死因第一位，而肺癌的治疗和预后仍不容乐观。MARVELD1是课题组前期研究发现的一个新的功能蛋白，且在多种肿瘤中表达显著下调或缺失，推测其可能为一新的抑癌基因。本研究将在临床切除的肺癌、良性肺病、正常肺组织及多种肺癌细胞株中研究MARVELD1 mRNA 和蛋白的表达状况，并结合临床病案记录揭示其表达与肺癌诊断和预后的关系；在临床切除的肺癌组织和肺癌细胞株中，研究启动子甲基化在MARVELD1基因表达中的作用；在人正常支气管上皮细胞和肺癌细胞株中，进一步研究MARVELD1表达变化对肺癌细胞的增殖及侵袭转移等恶性生物学特征的影响，揭示其分子机制并在肺癌裸鼠模型上加以证实；同时，在肺癌裸鼠模型上注射MARVELD1腺病毒表达载体，探索MARVELD1基因潜在的治疗作用。该研究对于进一步揭示肺癌发生发展的分子机制、诊断和预后判断具有重要意义，

肺癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一，已跃居我国癌症死因第一位。课题组前期研究发现MARVELD1在多种肿瘤中的表达显著下调，推测其可能是一个新的潜在抑癌基因。基于上述研究基础，本项目研究发现，MARVELD1在肺癌组织和细胞系中的表达显著下调，而且其表达水平与肺癌患者的临床分期及存活期呈负相关，表明MARVELD1的表达下调可能在肺癌的发生及发展过程中发挥重要作用。肺癌细胞系中MARVELD1的表达与启动子区的甲基化水平呈负相关，去甲基化诱导剂5-Aza-2'-Deoxycytidine可重新诱导MARVELD1分子的表达，表明DNA甲基化是肺癌中MARVELD1表达下调的主要调控机制。MARVELD1过表达能够显著抑制肺癌细胞的增殖，而MARVELD1表达受到抑制后细胞的生长明显加快。MARVELD1的表达下调减弱肺癌细胞中的无义介导的mRNA 降解( nonsense-mediated mRNA decay，NMD)途径，其机制可能与降低NMD 复合物中 UPF1/SMG1 与含有提前终止密码子mRNA(premature termination codons containing mRNA，PTC-mRNA)的相互作用有关。上述结果部分阐明了MARVELD1基因在肺癌中的功能、分子机制及其临床意义，将进一步完善对肺癌发病机制的认识。