肿瘤微环境响应性可注射水凝胶药物递释系统的开发与应用研究

The tumor microenvironment (TME) which caused by tumor heterogeneity not only plays the key role during the cancer progression, invasion and metastasis, but also has some negative effects on the autoimmune and exogenous drugs' therapeutic efficacy. In this project, stimuli-responsive injectable hydrogel drug delivery system will be developed based on the characterization of TME, such as acidic environment, hypoxia and inflammatory environment and so on. The property of these drug delivery systems will be investigated with intratumoral injection. The different type of mPEG-b-polypeptides will be synthesized and modified with stimuli-responsive functional groups which can be changed into hydrophilic structures upon external stimulus. Furthermore, some special drugs will be loaded in the different type of hydrogels. The ‘on-demand’ drug release behavior will be investigated both in vitro and in vivo. The regulatory effects of the hydrogels will be investigated under different conditions. There will be good synergy effects between the drugs and materials for cancer therapy. We hope that the new strategies of localized tumor therapy will be explored with the above study.

肿瘤异质性所造成的瘤内特殊微环境，不仅是促进肿瘤生长、侵袭和转移的温床，也是掣肘机体自身免疫作用和外源性药物疗效的关键问题所在。本项目拟依据肿瘤微环境中的低pH、乏氧、高ROS浓度等主要生理特征，开发具有肿瘤微环境响应性的可注射水凝胶药物递释系统，并通过瘤内注射法开展肿瘤局部治疗的研究。本项目将：1）以温度敏感性聚氨基酸水凝胶为基础，通过引入具有响应性亲/疏水转换功能的官能团，实现水凝胶材料的微环境刺激响应性溶蚀降解；2）依据载体特点，通过物理包埋、静电/配位作用、可逆共价键合等方法担载相关药物；3）通过研究，揭示不同类型的水凝胶载体在体外模拟及瘤内微环境作用下的响应性溶蚀降解和“应答性”药物释放的规律；4）考察载体材料在溶蚀降解过程中对肿瘤微环境的调节作用和药物疗效的影响，并通过体系改进提高载体与药物在肿瘤治疗过程中的协同性。通过上述研究，为新型局部药物递释系统的开发提供基础性理论依据。

肿瘤异质性所造成的瘤内特殊微环境，是掣肘机体自身免疫作用和外源性药物疗效的关键问题所在，同时也为药物递释系统的设计提供了新的靶点。在本项目研究中，项目组依据肿瘤微环境的主要特征，1）设计开发了一系列对瘤内pH、ROS、Cl-、蛋白酶等微环境刺激信号具有响应性溶蚀降解性能的热敏水凝胶材料；并通过材料中已引入的哌啶基团pH响应质子化、硫醚基团的ROS响应性氧化转变、顺铂-羧基配位键的氯离子竞争性断裂、氨基酸链段中肽键的酶催化降解断裂等所引起的材料亲/疏水性转变，实现了水凝胶载体材料的微环境响应性溶蚀降解。2）依据材料特性，通过物理包埋、静电/配位作用、可降解共价键合等手段将化疗药物、吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂、免疫抗体等药物担载于水凝胶中，获得了多种不同类型的水凝胶药物递释系统。3）经体外微环境模拟、小鼠肿瘤局部治疗等研究过程，阐明了载药系统的微环境“应答性”药物释放规律；4）考察了载体材料溶蚀降解过程中对免疫抑制微环境的调节作用，通过下调肿瘤微环境中ROS水平、抑制吲哚胺2,3-双加氧酶活性等手段，提高了载体与抗体在肿瘤免疫治疗过程中的协同性和抑瘤疗效。通过以上研究，构建了多种不同类型的微环境响应性可注射水凝胶药物递释系统，为科学利用肿瘤微环境的生理特征，协同提高实体肿瘤的局部治疗效果提供了新的途径。研究结果发表SCI论文12篇（其中IF > 5的论文8篇）；申请发明专利6项（已授权3项）；培养了3名博士生和3名硕士生；获评2019年度杭州市“西湖学者”。