丙戊酸肝毒性与调控药物代谢酶的基础与临床研究

本项目在良好的研究基础上，针对丙戊酸（VPA）肝毒性与药物相互作用的关键科学问题，根据当前对VPA长期用药所导致的肝毒性与药物相互作用的科学认识及临床预测与干预能力不足的现状，拟通过基础与临床结合的研究方式，创新性研究临床癫痫患者UGT1A3、1A6、2B7基因多态性与VPA代谢、血脂及肝功能的相关性；在大鼠体内研究UDPGA供体（葡醛内酯）与耗竭剂（冰片）干预 UGT代谢后对VPA药代动力学、代谢谱及长期用药所致肝脏脂肪性病变的影响，综合分析UGT代谢途径对VPA代谢致毒的作用；进一步研究VPA长期用药调控CYP450s、UGTs等药物代谢酶的作用与机理，并通过与高脂饮食致非酒精性脂肪肝及复合VPA模型的比较分析，阐明VPA对药物代谢酶的直接调控与诱发肝损伤的继发作用。本项目对于深入阐明VPA的代谢致毒机制、科学预测临床药物相互作用，提高临床用药安全性与合理性具有重要科学和临床意义。

血药浓度个体差异及肝毒性是限制丙戊酸临床安全应用的关键问题。本项目通过临床与基础研究相结合，深入研究了丙戊酸血药浓度个体差异的基因因素和丙戊酸诱导肝损伤的机制及其对肝药酶的调控，旨在指导丙戊酸的临床合理用药及其肝毒性防治。本项目取得的研究成果如下：1) 通过对癫痫患者的UGT基因多态性及其与丙戊酸血药浓度相关性进行分析，证实UGT1A3基因多态性是丙戊酸临床药代动力学个体差异的重要遗传因素之一，指出临床UGT1A3*5患者服用丙戊酸应适当提高给药剂量，以达到有效血药浓度；2) 首次发现丙戊酸复合高脂饮食可加速、加重肝脏脂肪性病变及肝损伤，提示临床患者在服用丙戊酸时应尽可能避免高脂饮食；3）发现丙戊酸和脂肪酸在诱导脂肪肝的过程中协同上调肝细胞UGT1A亚酶的表达和活性，机体代偿性增强丙戊酸的UGT解毒代谢途径；4) 基于代谢组学研究，发现葡萄糖醛酸特异性上升是丙戊酸诱发肝损伤的潜在预诊生物标记物，为临床早期发现丙戊酸诱发肝损伤提供了参考指标。本课题为丙戊酸的个体化用药，肝毒性的防治，预测潜在的药物与药物/饮食相互作用提供了科学依据。研究期间，课题组成员共发表相关论文4篇，其中3篇为SCI论文；申请发明专利1项；联合培养研究生3名；完成了项目合同约定的各项考核指标，达到了预期科学目标。.