VEGI对糖尿病视网膜病变的区域免疫炎性微环境调控作用及分子机制的研究

Immunoregulation plays an important role in the pathogenesis of diabetic retinopathy (DR), however, its tissue immune microeviroment is not clear. In our previous studies,we found that the ratio of VEGI/VEGF in serum of DR patients was correlated with the expression of cytokines and severity of DR. Thus, we suppose that VEGI can regulate the immune and inflammatory microenvironment, the breakdown of BRB, and prevent the progression of DR. Specifically, we will investigate (1) levels of VEGI, VEGF, and inflammatory factors in serum of healthy persons,DME patients, and the aqueous humor of DME and DR patients the same stage; (2) the role of VEGI in progression of iBRB and leukocytes adhesion in vitro; (3) the role of VEGI in suppressing DR and BRB breakdown; (4) the mechanism of VEGF regulated BRB. Through this study, we will elucidate the mechnism of how VEGI regulates the immune microenvironment in retina, and provide a new theoretical basis for the treatment of DR.

免疫调控在糖尿病视网膜病变(DR)发病机制中扮演着十分重要的角色，但是其区域免疫微环境研究尚不清楚。我们前期工作基础发现VEGI/VEGF的比例与炎性因子表达和DR病程发展密切相关，因此我们推测VEGI可以有效调节区域免疫炎性微环境和血视网膜屏障（BRB）的破坏进程最终延缓DR的发展。在本课题中，我们对VEGI在视网膜免疫微环境中的调节作用展开研究，内容包括:（1）临床检测正常人和糖尿病性黄斑水肿（DME）病人组血清中以及DME和同分级非DME的DR病人房水中的VEGI、VEGF和DR相关炎性因子的水平；（2）体外细胞实验检测VEGI对iBRB改变和白细胞粘附的影响；（3）阐明VEGI对大鼠DR模型病程发展和BRB破坏程度的影响；（4）研究VEGI对BRB影响的下游分子机制。通过本项研究我们将明确VEGI在调节视网膜免疫微环境中的作用机制，为DR治疗提供新的理论基础。

在本项研究中，我们发现PDR组较正常组患者，眼内标本（玻璃体及房水）炎症因子明显升高，VEGF/VEGI比例明显失衡，证实其眼内炎性微环境特异性及VEGI在微环境稳态中的重要作用。体内实验发现随疾病进展，组织病理学及蛋白分子水平发生明显改变，主要由VEGF以及炎症反应两方面介导。给予VEGI干预后，相关病变得到缓解及延缓，其机制可能通过AKT/eNOS、ERK、P38及NOTCH信号通路来实现。体内实验可证实体内实验结论。烟酸缓释剂能够改善Wistar 大鼠DR 模型的组织病理学表现；烟酸缓释剂具有修复血管作用，维持DR 大鼠BRB 完整性，烟酸的修复血管作用可能是通过microRNA-126 信号通路实现的。烟酸具有抑制血管炎症的作用，能够调节炎症因子的表达，其作用可能是通过NF-κB 通路实现的。FTY720 可以抑制DM 大鼠视网膜炎症反应，并保护视网膜血管完整性； DM 大鼠视网膜组织中S1P1/S1P3 的下调可能参与了BRB 破坏；FTY720 通过两种机制发挥保护BRB 的作用，一种是抑制炎症反应，另一种是直接上调视网膜组织中S1P1/S1P3 表达。基于这些研究内容和结果，在Sci Rep., Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol., Mol Med Rep., Int J Mol Med, Invest Ophthalmol Vis Sci..等杂志上共计发表标注项目资助的SCI研究论文11篇，国内核心期刊研究论文6篇。