可同步运载MDR-1 siRNA和阿霉素的多功能聚合物胶束及其逆转肿瘤多药耐药性的研究

Cancer is one of the major causes of death worldwide and chemotherapy is a major therapeutic approach for the treatment which may be used alone or combined with other forms of therapy. However, conventional chemotherapy suffers multidrug resistance. Herein we report on the development of polymeric micelles that can integrate multiple functions in one system, including the capability to accommodate a combination of therapeutic entities with different physicochemical properties, active cancer targeting, cell membrane translocation, and tunable drug release. This system was used to improve the efficacy of DOX in tumor models by simultaneous intracellular delivery of DOX and mdr-1 siRNA against the multidrug resistance. Such micellar system was constructed from degradable poly(ethylene oxide)-block-poly(ε-caprolactone) (PEO-b-PCL) block copolymers with functional groups on both blocks synthesized by ring opening polymerization combined with click chemistry. We will focus our efforts on performing a detailed structure/activity relationship analysis in terms of siRNA complexation, particulate properties, controlled self-assemble ability, receptor mediated endocytosis, intracellular transportation and gene silencing to gain a better insight and understanding of this micellar system. Based on our previous work, we think this multifunctional polymeric micellar system should hold great potential for the inhibition of P-gp-mediated DOX resistance in vitro and targeting of αvβ3-positive tumors in vivo.

恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的常见病、多发病，化疗仍然是其主要的临床治疗手段，但其效果却受到了肿瘤细胞耐药性的限制。在申请者前期工作的基础上，本项目拟构建一类多功能聚合物胶束用于同步运输anti-mdr1 siRNA和阿霉素，以实现逆转肿瘤多药耐药性并提高肿瘤治疗效果的目的。我们通过开环聚合结合点击化学等后修饰方法合成一系列官能化的聚环氧乙烷-聚ε-己内酯共聚物基元，然后筛选不同功能的聚合物基元与siRNA自组装形成共载药胶束。该系统可同时具有主动靶向肿瘤细胞、促进载体跨膜吸收和程序性释放药物等多重功能，并充分发挥不同组装基元间的协同增效作用。采用跨学科的先进研究手段深入探索这类载体系统在结构和功能上的相关性，建立适合的体内外模型评价其作用机制和治疗效果，为进一步的应用打下良好的基础。本项目设计思路新颖，相关基础工作扎实，具有较好的可行性。

恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的常见病、多发病。化疗仍然是其主要的临床治疗手段，但其效果却受到了肿瘤细胞耐药性的限制。本项目构建了一类多功能聚合物胶束用于同步运输anti-mdr1 siRNA和阿霉素，以实现逆转肿瘤多药耐药性并提高肿瘤治疗效果的目的。该胶束是由多个基于可生物降解的聚环氧乙烷-聚ε-己内酯（PEO-PCL）基元自组装形成的系统，该系统可同时具有主动靶向肿瘤细胞、促进载体跨膜吸收和程序性释放药物等多重功能，并充分发挥不同组装基元间的协同增效作用，具有较好的研究价值和应用前景。该胶束的结构特征是将不同代数的树枝状聚酰胺-胺型高分子接枝在PEO-PCL聚合物的侧链，利用树枝状高分子富含氨基的特性结合siRNA以及可逆共价连接阿霉素，从而实现药物的层级递送。在此基础上，将功能短肽RGD和TAT分别连接在聚合物的末端，同时赋予聚合物靶向识别肿瘤细胞并跨膜递送的性能。研究结果表明，这类聚合物可以有效的包裹siRNA和DOX形成理化性质稳定的共载药胶束，而且借助功能短肽的作用，共载药胶束可以被肿瘤细胞快速的识别并高效摄取。待进入细胞后，共载药胶束便可依据肿瘤细胞内较低的酸性环境响应释放阿霉素，与此同时，共载药胶束还可以介导siRNA在胞内的有效转运，沉默掉位于细胞核和细胞膜表面的P-gp蛋白，逆转肿瘤细胞的多药耐药性，大幅提高阿霉素的治疗效果。尽管体内动物实验的结果尚待完善，但本项目提出的使用同一载体系统实现不同作用机制的抗癌成分的联合作用，依旧为肿瘤的治疗提供了一种新思路和方法。