有机小分子催化类Suzuki反应研究

Suzuki-Miyaura reaction have greatly advanced C-C bond formation and applied in functional molecule synthesis. Cross-coupling between alkyl halides and organoboron is a remaining challenge, in particular, selective oxidative addition of transition metals to alkyl halides rather than aryl halides is difficult due to unfavorable transition states and bond strengths. .This project describes a new approach that uses a single organic catalyst to activate both C(sp3)-halides and aryl boronic acids via a zwitterionic boron “ate” intermediate. This “ate” species undergoes a 1,2-metallate shift to afford Suzuki coupling products using C(sp3)-halides and boronic acids. The reactions proceed under transition-metal-free conditions and C(sp2)-halides, including aryl bromides and iodides, are unaffected. The preliminary experiments give the moderate yield when employing 1-(chloromethyl)-4-iodobenzene and (4-methoxyphenyl)boronic acid as substrates. Base on this result, mechanism study, new catalyst design and other reaction partners optimization has been planned. The orthogonal chemoselectivity could be used in the streamlined synthesis of highly functionalized diaryl methane scaffolds using multi-halogenated substrates.

过渡金属催化的Suzuki反应极大的改善了人们构建碳-碳键的方法。烷基卤代烃底物参与的反应依然是此领域的研究重点，并且选择性的转化sp3碳-卤键、保留sp2碳-卤键目前为止还非常具有挑战。.本项目旨在设计、研究有别于传统过渡金属催化过程的有机小分子催化机制。通过有机小分子的亲核取代反应活化烷基碳-卤键，并且通过叶利德与有机硼底物生成“咬合物”机制诱导碳-碳键的形成。设计的催化循环对sp3碳-卤键的反应活性高于sp2碳-卤键。在初期的模型反应中，对碘苄氯底物在硫醚催化下与对甲氧基苯硼酸反应，以中等产率得到二芳基取代甲烷产物。基于此初步结果，对机理进行研究，探索催化剂、共催化剂等反应因素的影响，进一步优化反应体系。在应用拓展中结合过渡金属催化剂，建立有着重要生物活性的二芳基甲烷类衍生物的快速合成方法。

过渡金属催化的有机亲电试剂与有机硼化物的交叉偶联反应，即Suzuki偶联反应，是构建碳-碳键行之有效的方法。在材料合成，药物研发中发挥着重要作用。..本项目设计了有别于传统过渡金属参与的有机小分子催化Suzuki反应机制，设想利用硫叶立德与硼酸反应生成的咬合物催化中间体来实现碳-碳键的构建，并实现与传统过渡金属催化相互补的反应活性。项目团队首先选取苄基卤代烃与芳基硼酸偶联的模型反应，使用酚噻嗪骨架的硫醚化合物首次实现了有机小分子催化下的Suzuki偶联反应，首次建立了有机小分子催化反应机制并探索出第一代催化反应条件。通过底物适用性范围考察，发现第一代催化反应条件对苄基卤代烃底物具有较高的官能团容忍度，而对于芳基硼酸化合物，富电子底物具有优良的反应活性，而电中性或者缺电子底物反应性较低。反应可以兼容传统过渡金属催化机制下较为活泼的sp2碳-卤键，并且根据这样的反应特点，从多卤代底物出发，通过有机小分子催化偶联-过渡金属催化偶联过程，实现了多取代二芳基甲烷的流水线式合成。机理研究中，通过直接合成反应的活性中间体参与的控制实验，证实了锍鎓盐、硫叶立德中间体确实涉及在催化循环中，也验证了预先设想的催化循环的可靠性。通过机理控制实验，也可以得出，此反应的决速步是硫醚与苄基卤代烃的亲核取代反应。..项目组以第一代催化条件为出发点，对烯丙基卤代烃，即Tsuji-Trost反应底物，的偶联反应进行了研究。根据步亲核取代为速控步这一结论，以及观测到的烯丙基底物的副反应，对催化剂结构进行改进，并成功实现第二代催化反应条件。相比于初始反应条件，第二代反应条件使用一般的催化剂当量，即可在室温下顺利进行。对于第一代条件下较为挑战的电中性或者缺电子硼酸底物和二级卤代烃底物也得到较高的收率，并且其他各种烯丙基卤代烃底物，如二级卤代烃，顺式烯丙基卤代烃均可以得到较优收率。动力学数据进一步证实亲核取代为反应的速控步，并且副产物的分离也证实硫叶立德为反应中的关键中间体。