FAM83A通过Laminin-Integrin调控PI3K/AKT通路影响宫颈癌侵袭转移的机制研究

Metastasis and recurrence are the main reason for the death of cervical cancer. Thus, illustrating its underlying mechanism is of great importance. On the basis of our preliminary studies, we conducted two RNA-seqanalyses from 14 different clinical cervical tissues with two sepatate platforms, each containing normal cervical tissues and cervical cancer tissues. We chose FAM83A for further study. We foundFAM83Ainhibition significantly increased the migration and invasion ability of cervical cancer cells. However, the mechanism of FAM83A in cervical cancer metastasis is still unknown. Our study will identify the function role of FAM83A in cervical cancer cells. Then, we will suppress the expression of FAM83A, following RNA-seq to identify the downstream targets, and confirm the main pathwaysregulated by FAM83A. Furthermore, we will explore the relationship between FAM83A, laminin, integrin, PI3K and AKT in clinical cervical cancer tissue samples. Our study is to show FAM83A suppresses lamininand integrin expression, followed by inhibition of PI3K/AKT pathway, and finally suppresses the adhesion, invasion, and metastasis of cervical cancer cells. Classifying the novel mechanism of FAM83A in metastasis of cervical cancer will enrich the theory of cervical cancer progression, provide the new direction for tumor metastasis and the new thinking for developing anti-tumor drugs.

转移和复发是宫颈癌患者死亡的主要危险因素，故加强宫颈癌侵袭进展机制的基础研究，阐明宫颈癌转移的分子机制，是提高宫颈癌治愈率和降低死亡率的关键。本项目前期研究通过对宫颈癌进行双重RNA-seq发现FAM83A是新的宫颈癌相关分子，随后初步功能研究发现FAM83A表达抑制能够显著增强宫颈癌细胞的迁移和侵袭能力，但对其如何调控宫颈癌细胞的黏附、侵袭和转移仍不清楚。本项目拟通过RNA-seq和细胞功能研究进一步探索FAM83A作为宫颈癌转移抑制因子的具体作用机制，阐明FAM83A表达抑制能够上调多个编码laminin及其受体integrin的基因表达，进而激活PI3K/AKT关键信号通路参与宫颈癌细胞的黏附和侵袭转移，最后通过动物实验及临床组织标本体内验证该调控机制。阐明FAM83A调控宫颈癌转移的崭新机制，将丰富宫颈癌进展理论，为肿瘤转移研究提供新的方向，为开发有效的抗肿瘤临床治疗提供新的思路。

转移和复发是宫颈癌患者死亡的主要危险因素，故加强宫颈癌侵袭进展机制的基础研究，阐明宫颈癌转移的分子机制，是提高宫颈癌治愈率和降低死亡率的关键。本项目双重RNA-seq法鉴定宫颈正常组织与宫颈癌的转录组改变，IPA信号通路分析并验证发现FAM83A是新的宫颈癌相关分子，大样本组织验证发现FAM83A在宫颈癌组织中表达升高，但与肿瘤分期、分级、深间质浸润、淋巴结转移以及预后呈负相关。FAM83A表达抑制能够促进肿瘤细胞的增殖、迁移和转移能力。将FAM83A敲除后进行RNA测序，结果发现Laminin家族和Integrins 家族成员的表达升高明显。组织验证再次证实FAM83A对integrinα1，α3，α5，β4，β5蛋白的表达调控。KEGG信号通路分析和蛋白验证发现FAM83A表达抑制能够激活PI3K/AKT信号通路。体内裸鼠移植瘤模型再次证实FAM83A表达抑制促进integrinα1，α3，α5，β4，β5的表达，从而促进肿瘤生长和转移。最后进行子宫颈癌组织相关性分析，发现FAM83A高表达组，integrinα1，α3，α5，β4，β5蛋白表达水平相对较低，而在FAM83A低表达组，integrinα1，α3，α5，β4，β5蛋白表达水平相对较高，再次证实细胞实验发现。我们的研究阐明FAM83A调控宫颈癌转移的崭新机制，将丰富宫颈癌进展理论，为肿瘤转移研究提供新的方向，为开发有效的抗肿瘤临床治疗提供新的思路。本项目按要求完成，以第一作者发表高质量SCI论文4篇，参加国际学术交流3次，其中大会发言1次，培养博士研究生1名。