HHLA2调控JAK2/Stat3信号通路促进肝细胞癌侵袭转移的机制研究

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common highly invasive malignant tumors associated with high recurrence incidence and poor prognosis. In our previous study, we found that HHLA2 expression was significantly higher in HCC tissues than that in adjacent non-tumorous tissues. HHLA2 expression was positively correlated with tumor size, vascular invasion and recurrence in HCC. Kaplan-Meier analysis showed that HHLA2 was a great predictive factor for tumor recurrence and patients’ survival. Up-regulation of HHLA2 promoted HCC cells growth and invasion in vitro and in vivo. In addition, HHLA2 expression was correlated with p-JAK2/p-Stat3 expression and EMT relevant biomarkers in HCC. According to these findings, we hypothesise that HHLA2 could promote HCC cells growth and metastasis by inducing epithelial-mesenchymal transition via JAK2/Stat3 signaling. We will combine the clinical specimens analysis and experimental studies to explore the mechanism of HHLA2 in promoting growth and invasion of HCC.

我们在前期实验中发现HHLA2在肝癌组织中的表达明显高于其在癌旁组织中的表达；同时，肝癌中HHLA2高表达与患者转移相关的临床病理因素呈正相关；预后分析显示，HHLA2可作为肝癌总体生存和肿瘤复发的独立预测因子。体内、外实验也表明：上调HHLA2基因表达能够促进肝癌细胞增殖能力、成瘤能力和侵袭转移能力。此外，我们还发现HHLA2表达与p-JAK2/p-Stat3以及EMT相关因子表达关系密切。然而HHLA2促进肝癌细胞生长和侵袭转移的具体分子机制尚不明确。结合相关背景和前期研究结果，我们推测HHLA2可能通过调控JAK2/Stat3信号通路激活EMT相关靶蛋白，从而促进肝癌细胞生长和侵袭转移。以此为基础，本课题拟结合临床标本、动物模型及相关抑制剂，探讨HHLA2促进肝癌细胞侵袭转移的分子机制及其潜在的治疗价值，为肝癌的研究和治疗提供新思路。

肝癌复发和转移是一个包含多条信号通路、多个关键分子共同作用的多步骤生物学过程；在此过程中，肝癌细胞会出现一系列基因的改变，从而导致肿瘤细胞的增殖潜能增加，侵袭转移能力增强。因此，深入探讨肝癌发生发展的分子机制，并根据肝癌的增殖和侵袭转移特点选择合适的靶向药物，已成为临床降低肝癌复发率和病死率的关键。B7家族在T细胞介导的免疫应答中发挥关键作用，同时还广泛地参与肿瘤细胞增殖、侵袭、转移及凋亡抑制的调控。HHLA2作为B7家族的新成员，与肿瘤生长和侵袭转移密切相关。而在HCC中，也仅有少量研究表明HHLA2在肝癌组织中表达增加，但其在HCC中的具体作用机制尚未有研究报道。本项目通过体内外实验分析HHLA2基因对肝癌细胞生长、侵袭转移和血管生成的影响，并进一步探讨HHLA2促进肝癌细胞生长和侵袭转移的具体机制。结果发现：在细胞水平、动物水平和肝癌组织中明确HHLA2基因促进肝癌细胞生长、侵袭转移和血管生成；在细胞水平筛选和鉴定出肝癌细胞中受HHLA2基因调控的靶蛋白c-met；明确HHLA2促进肝癌细胞生长、侵袭转移和血管生成的过程中，HHLA2通过促进c-met的磷酸化从而发挥作用。另外本项目在研究过程中还发现特殊血管结构VETC是肝癌的独立预后指标，并能预测肝癌术后患者接受TACE治疗的获益度。本项目在分子水平研究证明HHLA2在肝癌中的具体作用机制，可以作为新药的研发的靶点，以及预测肝癌预后的指标，从而为肝癌患者的治疗带来新希望。