mTOR活化在衰老过程中的作用及可能的机理研究

RTK-PI3K-AKT-Tsc1/2-mTOR信号传导通路失调在肿瘤发生中常见，与一般抑癌基因不同，缺失这条通路中的抑癌基因Tsc1或Tsc2引起的肿瘤多为良性。我们曾发现Tsc1或Tsc2敲除的小鼠死于胎中，体外培养的胚胎成纤维细胞易停止生长进入早衰。细胞衰老是抑制肿瘤恶性化的重要机制，由于TSC1和TSC2 蛋白复合体抑制mTOR，而mTOR能抑制自噬,因此我们认为Tsc1或Tsc2缺失引发的mTOR亢进抑制自噬导致损伤的DNA在细胞内积累，继而激活p53-p21通路，触发细胞衰老，是Tsc1或Tsc2缺失造成胚胎死亡或良性肿瘤的主要原因之一。本研究将检查Tsc1或Tsc2敲除的胚胎，Tsc1+/-小鼠的肿瘤是否有衰老改变，并阐明Tsc1或Tsc2缺失、mTOR活化对自噬和DNA损伤修复的影响，进一步揭示良性与恶性肿瘤的区别，为诱导肿瘤细胞衰老和恶性肿瘤良性转化提供依据。

本课题希望厘清Tsc1/2缺失导致mTOR活化引发良性肿瘤的原因。我们的科学假设是：Tsc1 或Tsc2 缺失引发的mTOR 亢进抑制自噬导致损伤的DNA 在细胞内积累，.继而激活p53-p21 通路，触发细胞衰老，是Tsc1 或Tsc2 缺失造成胚胎死亡或良性肿瘤的主要原因。我们的工作表明：1，Tsc1-/-、Tsc2-/-、mTOR活化导致DNA损伤水平和p21水平升高；2，自噬对mTOR活化细胞中DNA损伤的累积有重要作用，在mTOR活化细胞中恢复自噬可以抑制DNA 损伤；3，mTOR活化诱导的DNA损伤由CREB介导；4，自嗜可以抑制CREB活性。综上，我们的工作表明，TSC1/2缺失导致mTOR活化通过抑制自嗜、导致CREB活化，进而造成DNA损伤累积。这一通路对肿瘤的性质、发生发展和治疗的意义正在进一步研究中。以上成果发表学术论文五篇，两篇国际论文，三篇国内期刊。