mTOR活化在衰老过程中的作用及可能的机理研究

基本信息
批准号:81101516
项目类别:青年科学基金项目
资助金额:25.00
负责人:陈欣欣
学科分类:
依托单位:中国医学科学院基础医学研究所
批准年份:2011
结题年份:2014
起止时间:2012-01-01 - 2014-12-31
项目状态: 已结题
项目参与者:王亚南,石玉镯,刘智博,段婧
关键词:
mTOR细胞衰老自噬DNA损伤
结项摘要

RTK-PI3K-AKT-Tsc1/2-mTOR信号传导通路失调在肿瘤发生中常见,与一般抑癌基因不同,缺失这条通路中的抑癌基因Tsc1或Tsc2引起的肿瘤多为良性。我们曾发现Tsc1或Tsc2敲除的小鼠死于胎中,体外培养的胚胎成纤维细胞易停止生长进入早衰。细胞衰老是抑制肿瘤恶性化的重要机制,由于TSC1和TSC2 蛋白复合体抑制mTOR,而mTOR能抑制自噬,因此我们认为Tsc1或Tsc2缺失引发的mTOR亢进抑制自噬导致损伤的DNA在细胞内积累,继而激活p53-p21通路,触发细胞衰老,是Tsc1或Tsc2缺失造成胚胎死亡或良性肿瘤的主要原因之一。本研究将检查Tsc1或Tsc2敲除的胚胎,Tsc1+/-小鼠的肿瘤是否有衰老改变,并阐明Tsc1或Tsc2缺失、mTOR活化对自噬和DNA损伤修复的影响,进一步揭示良性与恶性肿瘤的区别,为诱导肿瘤细胞衰老和恶性肿瘤良性转化提供依据。

项目摘要

本课题希望厘清Tsc1/2缺失导致mTOR活化引发良性肿瘤的原因。我们的科学假设是:Tsc1 或Tsc2 缺失引发的mTOR 亢进抑制自噬导致损伤的DNA 在细胞内积累,.继而激活p53-p21 通路,触发细胞衰老,是Tsc1 或Tsc2 缺失造成胚胎死亡或良性肿瘤的主要原因。我们的工作表明:1,Tsc1-/-、Tsc2-/-、mTOR活化导致DNA损伤水平和p21水平升高;2,自噬对mTOR活化细胞中DNA损伤的累积有重要作用,在mTOR活化细胞中恢复自噬可以抑制DNA 损伤;3,mTOR活化诱导的DNA损伤由CREB介导;4,自嗜可以抑制CREB活性。综上,我们的工作表明,TSC1/2缺失导致mTOR活化通过抑制自嗜、导致CREB活化,进而造成DNA损伤累积。这一通路对肿瘤的性质、发生发展和治疗的意义正在进一步研究中。以上成果发表学术论文五篇,两篇国际论文,三篇国内期刊。

项目成果
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数据更新时间:2023-05-31

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