MMP1促进食管癌细胞增殖和血管生成的分子机制

Identifying molecular fingerprints of esophageal carcinoma (EC) tumorigenesis has been focused on currently with significant impact on clinical treatment and outcomes. In our previous studies, we found that matrix metalloproteinase-1 (MMP1) was over-expressed in EC cells and associated with microvascular density and poorer prognosis. MiR-202 was observed to inhibit expression of MMP1. Our in vitro/vivo experiments showed that MMP1 up-regulated expression was associated with cell proliferation and tumor development. Our microarray analysis indicated that the role of MMP1 may be correlated with the PI3K/Akt signaling pathway in EC. Therefore, it is hypothesized that over-expression of MMP1 may have effect on cell proliferation and angiogenesis through PI3K/Akt signaling pathway in EC. In this study, we aim to confirm the pattern of MMP1 expression and its clinical values, to investigate the role of miR-202 in inhibiting MMP1 expression, to disclose the mechanism of MMP1 increasing cell proliferation and angiogenesis via regulating PI3K/Akt signaling pathway, and to explore a potential function of MMP1 in affecting cancer drug resistance or radiation tolerance, using a series of biomolecular and immunological experiments in cell and animal models. The study would provide a new angle on molecular fingerprints of EC tumorigenesis and may supply a reasonable evidence for seeking a creative target therapy in EC.

明确食管癌发生发展的分子机制具有重要的临床意义。我们前期观察到基质金属蛋白酶-1（MMP1）在食管癌细胞中高表达，并与肿瘤血管密度及预后差相关；miR-202可显著抑制MMP1的表达；体内外过表达MMP1促进细胞增殖和肿瘤生长；基因芯片结果提示MMP1影响PI3K/Akt通路蛋白表达。因此，我们提出MMP1参与PI3K/Akt通路促进食管癌细胞增殖和血管生成的假说。本项目拟利用多种细胞模型和裸鼠模型，采用一系列分子细胞生物学及免疫学技术，在蛋白表达调控及细胞功能上，明确MMP1在食管癌中的表达及其临床意义，揭示miR-202抑制MMP1的调控作用，阐述MMP1参与调控PI3K/Akt通路并促进食管癌细胞增殖和血管生成的分子机制，探讨MMP1在增强食管癌化疗敏感性中的作用，为诠释食管癌发生发展的分子机制和寻找食管癌治疗新靶点提供充分的科学理论依据。

食管癌在东亚的发病率高居全世界第二位，是全球第八大肿瘤疾病。中国是食管癌高发国家，发病率与死亡率均占世界的一半以上。目前，单纯手术切除治疗的患者5年生存率仅为20%左右，多数患者手术后3年内出现转移或局部复发，治疗效果不尽人意。因此，明确食管癌的发生发展对于食管癌的诊断和治疗十分重要。在项目在预实验的基础上，拟利用多种细胞模型和裸鼠模型，采用一系列分子细胞生物学及免疫学技术，在蛋白表达调控及细胞功能上，明确MMP1在食管癌中的表达及其临床意义，揭示miR-202抑制MMP1的调控作用，阐述MMP1参与调控PI3K/Akt通路并促进食管癌细胞增殖和血管生成的分子机制，探讨MMP1在增强食管癌化疗敏感性中的作用，为诠释食管癌发生发展的分子机制和寻找食管癌治疗新靶点提供充分的科学理论依据。在本项目资助下，课题组在大样本量临床标本中（613例）发现MMP1在食管癌组织中高表达，与患者预后差相关。体内外实验结果表明过表达MMP1通过增加磷酸化AKT及其下游c-myc和Survivin的表达，激活PI3K/Akt通路并促进食管癌细胞增殖和血管生成；此外，miR-202直接靶向抑制MMP1 mRNA 3’UTR，下调MMP1表达。相关研究结果发表在Cancer Letters上。此外，课题组还发现Fibrinogen/Albumin比值和淋巴管浸润是食管癌患者预后不良的独立预测指标。在本项目的资助下，课题组共发表SCI论文4篇，总影响因子15.886，单篇最高6.595；参加学术交流活动14人次；共培养博士研究生5名，硕士研究生1名。综上所述，课题组基本完成了本项目既定的研究内容与研究目标。