基于SIRT1/PGC-1α信号调控线粒体功能探讨白藜芦醇改善IUGR猪代谢程序化的机制

Intrauterine growth retardation (IUGR) is a serious problem among polyembryony animals and human that can lead to metabolic programming of both neonates and animals, which significantly affects their health status. So far, the mechanisms underlying the metabolic programming induced by IUGR remain unknown, and the appropriate and effective interventions are still scarce. The present study will systematically investigate the effects of IUGR on the mitochondrial function of both liver and muscle tissues in pigs, to explore the potential roles of SIRT1/PGC-1α signaling pathway and its down-stream targets (NRF1, NRF2, ERRα, TFAM, and PPARα) in the development of mitochondrial dysfunction and metabolic programming of the IUGR pigs. After that, we attempt to adopt the resveratrol as a novel strategy of nutritional regulation to alleviate the IUGR-induced mitochondrial dysfunction and metabolic programming. The potential targets of SIRT1/PGC-1α signaling pathway following resveratrol intervention will be explored via the methods of transcriptome and acetylated proteomics, to shed further light on the molecular mechanisms underlying the the regulatory roles of resveratrol on the mitochondrial function and metabolic programming of IUGR pigs. This study will help us confirm the new target of nutritional regulation to improve the health status of animals and enhance the survival rate of young piglets, promoting the sustainable development of swine production in our country.

宫内发育迟缓（IUGR）在多胎动物和人类中普遍存在，可导致新生儿及动物的代谢程序化，严重影响人类和动物的健康。目前，IUGR导致代谢程序化的机制仍未清楚，适合有效的干预方法仍十分缺乏。本项目首先系统探讨IUGR对猪肝脏和肌肉线粒体功能的影响，解析SIRT1/PGC-1α信号通路及其关键因子NRF1、NRF2、ERRα、TFAM、PPARα在IUGR猪线粒体功能障碍和代谢程序化中的作用。其次，以白藜芦醇作为新的营养调控靶点，探讨白藜芦醇改善IUGR猪线粒体功能及代谢程序化的效果，采用转录组学和乙酰化蛋白组学技术，挖掘SIRT1/PGC-1α信号通路在白藜芦醇改善IUGR猪线粒体功能过程中潜在的下游靶点，阐述白藜芦醇对IUGR猪线粒体功能和代谢程序化的调控分子机制，从而确定新的营养调控靶点，保障动物健康，提高IUGR仔猪存活率，促进我国养猪业的可持续发展。

宫内发育迟缓（IUGR）在养猪生产中的自然发生率高达15-20%，会造成仔猪在围产期病死率高和出生后生长性能、饲料利用率及体组成不佳，给畜牧生产带来巨大的经济损失。目前，IUGR导致代谢程序化的机制仍未清楚，适合有效的干预方法仍十分缺乏。线粒体是脂肪酸氧化的主要场所，在调节细胞代谢与氧化还原状态等过程也发挥了重要作用。重要的是，线粒体功能紊乱是介导IUGR猪代谢异常的重要因素。白藜芦醇是一类天然植物多酚，已被证实具有增强线粒体生物合成、脂肪酸氧化和抗氧化能力等生理功能。鉴于此，本研究以IUGR和正常初生重猪为试验对象，研究了IUGR和白藜芦醇干预对其出生后不同生长阶段脂肪代谢的影响规律，从组织和分子水平分析了线粒体功能在其中扮演的角色。结果表明：1）IUGR造成猪出生后脂肪代谢持续性紊乱，其中一个最重要的原因是其长期抑制猪出生后肝脏和背最长肌线粒体脂肪酸ꞵ-氧化。2）IUGR造成猪出生后不同生长阶段背最长肌和肝脏SIRT1/PGC1α信号途径长期紊乱，抑制了线粒体生物合成和氧化磷酸化，并造成肝脏和背最长肌组织及其线粒体的持续性氧化应激。3）白藜芦醇能改善猪出生后不同生长阶段的脂肪代谢，通过促进肝脏和背最长肌线粒体脂肪酸氧化以阻止IUGR诱导的脂质异位沉积。4）白藜芦醇能不同程度地增强猪出生后不同生长阶段肝脏和背最长肌线粒体功能和抗氧化能力，缓解IUGR造成的肝脏和背最长肌线粒体功能和抗氧化能力持续性削弱，但是机制存在组织和时间依赖性。白藜芦醇在育肥期对肝脏线粒体氧化磷酸化的改善效果更佳；白藜芦醇在猪出生后早期对背最长肌线粒体生物合成的改善作用更好。本研究成果为改善IUGR猪出生后脂肪代谢和线粒体功能提供了新的营养调控手段，有助于提高其畜产品品质和健康状态。