基于AMPK/SIRT1介导的线粒体功能调节探讨黄芩苷的抗抑郁机制

Depression is a global public health problem. Due to the complexity of the pathogenesis of depression, which involving numerous systems, the development of anti-depression drugs is extremely slow. Recently, the lower energy metabolism level and impaired synaptic plasticity caused by mitochondrial dysfunction in the pathogenesis of depression is increasingly concerned, and is expected to become a new research target. In our previous study, we have observed that baicalin has a good anti-depression effect, but its mechanism is still not clear. According to the related reports that baicalin can up-regulate the silent information regulator of transcription (SIRT) 1 expression and thus protect the mitochondrial function, we speculated that the anti-depression mechanism of baicalin may be related to that. The present project is planned to establish the animal model of depression using chronic unpredictable mild stress (CUMS). We investigate the anti-depression mechanism of baicalin through the regulation of neuronal function and mitochondrial energy metabolism mediated by AMP-activated protein kinase (AMPK)/SIRT1. The present work will provide a new direction and basis for the development of antidepressants.

抑郁症是一种全球性公共健康问题，但由于发病机制复杂，涉及系统众多，抗抑郁药物研究虽是全球热点但进展缓慢。近年来，线粒体功能障碍导致的能量代谢水平低下以及突触可塑性受损等在抑郁症的发病机制中日益受到重视，有望成为新的研究靶点。我们在前期研究中观察到黄芩及其活性成分黄芩苷具有良好的抗抑郁作用，但其机理仍不清楚。结合相关文献报道，黄芩苷可上调沉默信息调节因子（SIRT）1发挥线粒体保护作用，我们推测黄芩苷的抗抑郁机制可能与此有关。本项目拟采取慢性不可预知性温和刺激动物抑郁模型，以线粒体能量代谢为核心，围绕其对神经元功能的调节，以及AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）/SIRT1对线粒体功能的调节来探讨黄芩苷的抗抑郁机制，期望为抗抑郁新药的研发提供新的角度和依据。

本项目是在前期发现黄芩苷具有抗抑郁作用的基础上，拟通过AMPK/SIRT1通路介导的线粒体功能调节探讨黄芩苷的抗抑郁机制。本研究采用CUMS复制小鼠抑郁症模型，首先综合多种行为学手段证实了黄芩苷在具有确切的抗抑郁作用，且20 mg/kg为最佳药物剂量。通过转录组测序结合生物信息学分析，提示黄芩苷的抗抑郁作用主要涉及突触功能和能量代谢调节。在突触功能方面，本研究发现黄芩苷可通过抑制突触前膜再摄取功能，显著增加5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）含量，上调突触相关蛋白PSD95、GAP43和synaptophysin等的表达水平，提高突触可塑性，改善突触功能。在能量代谢方面，黄芩苷可通过激活LKB1/AMPK/SIRT1通路，改善线粒体结构和功能，稳定膜电位，增强三羧酸循环和呼吸链传递功能，提高ATP含量，进而改善CUMS小鼠脑内能量代谢水平。基于线粒体功能受自噬水平的调节，我们从调节自噬的水平对黄芩苷的抗抑郁机制进行了初步研究。综合体内外实验结果，发现黄芩苷可显著提高海马神经元自噬水平，且该作用可被3-MA所阻滞，提示黄芩苷可通过AMPK/ULK1通路影响自噬的起始过程。通过本项目的研究，不仅从调节能量代谢和突触功能角度揭示了黄芩苷的抗抑郁机制，而且提示该机制可能与调节自噬相关，为后续研究具有一定的指导意义。