新型双功能荧光增强型间隔子的设计及其在诊疗药物开发中的应用研究

Cancer is a major public health problem in most parts of the word. Targeting drug delivery systems increase therapeutic efficacy, and diagnostic tools have elucidated disease mechanisms and guided the pre- and post-treatment assessment. Thus theranostic prodrug, combining therapy and diagnosis, have been explored in recent years. Most theranostic prodrug, with design concept of "trigger-dye-linker-drug", have complex molecular structure and background from fluorophores. In this project, we propose to develop a novel dual-functional turn-on cleavable linker, which could tether a drug and a trigger directly. After activated by tumor cells, the dual-functional linker could release an active drug and give turn-on signal from dark background. Therefore, we devised a novel design principle of theranostic prodrug "trigger-(turn-on cleavable linker)-drug", and hopefully will be able to popularize the design principle.

恶性肿瘤严重地威胁着人类的生命健康，诊疗一体化药物不仅可靶向地释放药物，还可将治疗效果实时反馈，已成为肿瘤治疗领域的研究热点。传统的诊疗药物由药物、连接臂、荧光染料和触发基团构成，存在结构复杂和背景荧光干扰等缺点。本项目设计的新型双功能荧光增强型间隔子，具有连接药物和原位生成荧光染料的双重功能：间隔子被肿瘤环境激活后发生分子内成环反应，并原位生成荧光染料，从而实现真正的零背景荧光检测，显著地提高了检测灵敏度。以该间隔子构建的“触发基团—间隔子—药物”分子平台，可用于开发针对不同肿瘤标志物的诊疗药物，具有简化诊疗药物结构和底物适应性广的优点，为诊疗药物分子的设计提供了新的研究思路，具有重大的生物医学应用价值。

恶性肿瘤严重地威胁着人类的生命健康。肿瘤的诊断在肿瘤的分期、治疗方案的确定与效果评估、肿瘤复发的监控等方面具有重要生物医学价值；以肿瘤标志物为靶标的前药克服了传统化疗药物毒副作用大的缺点。将两者结合的诊疗一体化药物不仅靶向地释放药物，还能将治疗效果实时反馈，有助于提高肿瘤治愈率并减少副作用。本项目设计了针对肿瘤标志物的新型双功能荧光增强型间隔子，具有连接药物和原位生成荧光染料的双重功能。在项目完成过程中，进行了大量的合成工作及性能测试实验，重点考察了化合物的响应性能和光谱性质。经过研究发现，目前设计的间隔子虽然能实现双重功能，但是存在一定的局限：反应动力学性质较差，对肿瘤标志物的响应时间较长；生成的荧光团发射峰较短。这限制了其在生物成像中的应用，仍需进一步优化研究。细胞内氧化还原体系的失衡与多种疾病相关，如肿瘤乏氧细胞就是其还原能力病理性增强。在研究过程中，本项目开发了针对细胞内氧化还原体系的荧光探针：设计并合成了近红外肿瘤乏氧荧光探针，该探针可灵敏地、选择性地检测细胞色素P450酶，在乏氧/有氧条件下的两种肿瘤细胞系中均呈现出显著的荧光强度差异，可用于肿瘤乏氧细胞的荧光成像；设计并合成了过氧亚硝酸根荧光探针，该探针灵敏度好、选择性高，并成功地用于活细胞和线虫体内的过氧亚硝酸根检测和成像。