星形胶质细胞通过Siah介导糖尿病海马神经元突触损伤的机制研究

最近临床研究证明，糖尿病可造成认知功能障碍，但其机制不清。糖尿病人同时伴发高血糖和组织低氧两种病理改变。我们前期研究显示，高糖低氧可使神经元突触囊泡蛋白Syp表达减低，突触电生理功能明显抑制。在神经元中，我们观察到高糖低氧可增加泛素连接酶Siah的表达，提示高糖低氧可能通过诱导神经元内Siah的高表达而促使Syp降解。然而在胶质细胞与神经元共培养的体系中，我们观察到星形胶质细胞中的Siah竟然也能影响神经元Syp的表达。由于机体应对缺氧的主要反应分子低氧诱导因子HIF的转录活性可能被Siah所调控，本研究将主要应用分子生物学和电生理技术，着重探讨高糖低氧状态下，胶质细胞中Siah是否可以通过对HIF的调节作用而间接影响神经元的突触功能。在动物实验中将进一步明确上述分子机制对糖尿病缺氧动物认知功能和电生理的调节作用。对阐明糖尿病认知功能障碍的机制有重要意义，将为认知功能障的治疗提供新的思路。

临床研究表明糖尿病可导致认知功能障碍,但其具体机制尚不清楚。高血糖和组织低氧是糖尿病人的两种主要病理改变。针对糖尿病人这两种主要病理表现，我们进行了基础和临床两方面的研究。基础研究方面，我们对血糖增高的动物模型中给与低氧干预，通过水迷宫、Western blot和免疫组织化学技术观察到二者合并使动物的认知功能明显减低并且伴随突触蛋白Syp的表达减低。在体外研究中，增加Syp的表达能够使海马脑片的EPSP明显恢复。Syp表达下降的原因是因为Siah-1这种Syp特异的泛素连接酶表达增高所致。细胞内泛素连接酶Siah-1是高糖低氧状态导致synaptophysin表达下降的重要原因，同时在我们的研究中也证实了VitK3作为Siah-1的抑制剂能够明显逆转糖尿病低氧动物synaptophysin表达的下降。睡眠呼吸障碍是临床所见组织低氧的重要形式，我们采用频繁多次的低氧，观察到频繁多次的低氧通过降低脑内腺苷水平导致认知功能减退，同时伴随脑血流的下降，这是因为增加了神经元细胞表面腺苷转运蛋白ENT1的表达，而与低氧诱导因子无关。临床中，糖尿病患者多合并阻塞性睡眠呼吸暂停综合症OSAS。我们观察到合并 OSAS 的 2 型糖尿病患者, 其MMSE评分明显降低，认知功能明显缺损，且随着糖尿病年限增加,血糖控制情况越差,更容易出现认知功能障碍;同时,糖尿病合并 OSAS 的患者,由于反复发生的缺血、缺氧引起的再灌注损伤,出现血小板活化,血液粘滞度增高,使得更易出现血栓的形成。呼吸睡眠暂停所伴发的高血糖显著加重认知功能障碍。我们的研究对不仅对糖尿病认知功能障碍的机制有所阐明,也为认知功能障的治疗提供新的思路。