GSK-3β/β-catenin信号通路参与ARDS后认知功能障碍发生的机制研究

The mechanism of cognitive impairment after ARDS is unknown. Based on the previous studies on GSK-3β/β-catenin pathway and cognitive function, we hypothesize that GSK-3β/β-catenin pathway is possibly involved in the cognitive impairment after ARDS, the alterations of structure, neurochemistry and function in hippocampus may mediate this transformation. Firstly, we will investigate the time point（1 week, 2 week, 1 month, 2 month） on which learning and memory alteration of ARDS rats is significant. Then we will detect the expression of GSK3β/β-catenin and structure, neurochemistry and function in hippocampus on the previous time point. Finally, we will observe the alterations of learning and memory and structure, neurochemistry and function in hippocampus when GSK-3β/β-catenin is adjusted. We expect that this study will contribute to our understanding of the mechanism involved in cognitive impairmentafter ARDS and provide new target for treatment of cognitive impairment after ARDS.

急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS) 后认知功能障碍发病机制不明。基于GSK3β/β-catenin信号通路与认知功能关系的前期研究，本研究假设GSK3β/β-catenin信号通路失调可能是ARDS后认知功能障碍的重要分子机制，海马结构、代谢及功能改变可能介导了这一信号通路到行为学的改变。本研究建立ARDS大鼠模型，评价建模后1周、2周、1月、2月不同时间点大鼠学习记忆能力的改变情况，于行为学改变最明显的时间点检测海马GSK3β/β-catenin信号通路及其结构、代谢、功能的变化，并观察调节GSK3β/β-catenin信号通路对ARDS后认知功能障碍及海马结构、代谢、功能的影响，探讨GSK3β/β-catenin信号通路与ARDS后认知功能障碍的关系，为阐明ARDS后认知功能障碍的生物学机制和干预靶点提供实验依据。

急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)是一种严重危害人类健康的危重症，探索ARDS引起认知功能障碍的机制并寻求有效的治疗途径是目前重症医学领域重大而急迫的课题。腹腔注射脂多糖及建立ARDS模型具有较好的可行性，腹腔注射脂多糖40mg/kg大鼠除表现出脓毒症的典型表现外，还表现出ARDS氧合指数下降等表现。ARDS大鼠表现出学习及记忆能力下降，表现为Morris 水迷宫实验定向航行阶段潜伏期延长、空间探索阶段穿越站台次数减少及其在站台所在象限游泳时间和路径减少，以成模后2月表现最为显著。断奶前母婴分离和慢性不可预见的温和刺激均会引起大鼠边缘系统、下丘脑、海马、杏仁核等脑区的活性增强，且可被艾司西酞普兰干预逆转，丰富环境对大鼠脑功能的改善没有药物显著，提示慢性应激可能会造成情绪加工环路敏感化，而这种改变可被艾司西酞普兰和丰富环境改善。谵妄是ICU患者急性脑功能障碍的常见表现，既往研究发现ICU患者住院期间谵妄持续时间与出院后认知功能相关，谵妄持续时间是ICU患者远期认知功能障碍的独立危险因素。虽然临床研究受到样本同质性等方面的限制，但是如若能设计好的临床研究，能对基础实验的结果进行深入及补充。因此本实验组在基础研究的同时在临床收集患者血标本，采用CAM-ICU评估患者谵妄状态，检测患者入院后第1（T1）、3（T3）、10（T10）天早晨血浆BDNF、NSE、S100β的浓度，为ICU患者认知功能障碍找到可能的分子标记物，结果发现：谵妄患者中与T1比，T3和T10血浆中BDNF均有所上升，以T3为著，谵妄患者中NSE在T3时间点较T1亦有所升高；与非谵妄者相比，谵妄患者在T1、T3和T10时间点血浆BDNF明显降低，NSE和S100β均升高，其中BDNF 和NSE差异有统计学意义，提示血浆BDNF和NSE与危重患者谵妄的发生关系密切，以BDNF作用最为显著，病程中尤其是病程早期神经元的损伤及修复刺激因素不充分可能参与了谵妄的发生。本研究为阐明危重症患者远期认知功能障碍的生物学机制和干预靶点提供实验依据。