难溶性药物在生物相关性介质中溶解度和溶解机理的研究

One of the challenging scientific problems in drug development and application is to predict the in vivo performance of pharmaceuticals and their formulations based on the experimental investigations of their in vitro dissolution kinetics. So far, no reliable theoretical models were reported to accurately predict the in vitro-in vivo correlations of the pharmaceuticals and their formulations. In this project, experimental measurements and thermodynamic modeling of the solubility of pharmaceuticals in the biorelevant media will be performed. The influence of biorelevant surfactants (components from simulated biles) and the fasted-state simulated intestinal fluid as well as the fed-state simulated intestinal fluid on the solubility and dissolution kinetics of the pharmaceuticals will be systematically investigated. Based on the thermodynamic properties of the binary systems of surfactant/solvent, pharmaceutical/surfactant and pharmaceutical/solvent, the thermodynamic properties of the ternary and quaternary systems will be predicted. Furthermore, a predictive chemical-potential-gradient model will be established and it is expected that this model can be used to analyze the dissolution mechanism and to reliably predict the dissolution kinetics of pharmaceuticals and their formulations in the fasted-state simulated intestinal fluids as well as in the fed-state simulated intestinal fluids.

通过对药物和制剂在模拟体内环境中的体外释放动力学实验研究以准确预测药物的体内特征是药物发展和应用中极具挑战性的科学难题之一。迄今为止，仍未有可靠的理论模型对药物和制剂体内-体外释放率的相关性进行可靠预测。本项目拟从药物在生物相关性介质中溶解度的实验测量和模型计算入手，着重研究生物表面活性剂（模拟胆汁成分）以及禁食状态模拟肠液和进食状态模拟肠液对药物溶解度和溶解动力学的影响。以表面活性剂/溶剂、药物/表面活性剂以及药物/溶剂二元体系热力学相行为的研究为基础，预测药物/表面活性剂/溶剂和药物/表面活性剂/溶剂/辅料多元体系的热力学性质。着力建立具有预测功能的药物制剂在生物相关性介质中溶解动力学理论模型以分析不同溶液环境下药物制剂的溶解机理，实现药物和制剂在禁食状态模拟肠液和进食状态模拟肠液中释放动力学的可靠预测。

根据生物药物分类系统(BCS)分类，众多BCS二类药物的发展因其生物利用度低受到阻碍。提高难溶性药物的溶解度和溶解速率，从而提高其生物利用度是目前亟待解决的关键科学难题。药物制剂技术可以显著改善药物的溶解度和溶解速率，是目前最具应用潜力的重要技术。药物在生物相关性介质中溶解度和溶解动力学的研究是药物制剂理性设计的重要基础，然而新药的制剂的溶解动力学研究仍处于反复实验阶段。本项目以实验研究药物制剂在生物相关性介质中的溶解度和溶解速率为基础，建立了化学势梯度模型并分析了药物制剂的溶解机理和速率控制因素，并通过模型结合少量实验数据实现了药物在生物相关性介质中溶解度和溶解速率的可靠预测。通过化工热力学模型，系统研究了阿司匹林、吲哚美辛、格列本脲等三种难溶性药物在水溶液、聚合物水溶液以及餐前、餐后生物相关性介质中的溶解度，研究了聚合物、电解质离子、表面活性剂等对药物溶解度的影响。研究发现，升高温度、添加聚合物和表面活性剂均可有效增加药物的溶解度，UNIQUAC模型可以很好预测药物在溶剂和聚合物辅料水溶液中的溶解度数据。通过分子动力学模拟和密度泛函理论系统地分析了离子液体与阿司匹林药物分子各官能团之间的空间结构分布及氢键性质、阿司匹林和不同聚合物重复单元的结合能、布洛芬与溶剂之间的氢键性质，从原子、分子水平揭示了聚合物以及溶剂实现难溶性药物增溶的机制。同时，系统研究了乙酰氨基酚和Eudragit®的瞬时溶解动力学，通过化学位梯度模型成功确定了乙酰氨基酚的溶解机制以及速率控制步骤。进一步地，制备了线粒体靶向GSH响应的紫杉醇-黄连素偶联纳米药物，分子模拟证实纳米药物的自主装机制，生物应用评估证明制备的纳米药物能够可控释放药物，体外抗癌效果较优，为开发新的线粒体靶向纳米药物提供新的思路。