基于培养调控开展两株深海来源真菌化学多样性及抗肿瘤活性研究

The extreme and special ecological environment of deep-sea is a new opportunity for chemistry and antitumor activity of marine fungal metabolites. However, due to small amount and not deep mining of cultivable strains, the available active deep-sea fungi are still very limited. So, when continuing to screen the new active strains, it was very important that how to expoit the chemical diversity of deep-sea fungi. Research shows that some simple, effective culture regulation methods can activate or change silent gene expression of fungi, and then increase the the diversity of secondary metabolites. Based on the previous work, in this study, we will try to excite the silent metabolic pathway by various designed ways of culture regulation (such as changing the composition of culture medium, adding the biosynthetic precursors and inhibitors of key biosynthetic enzymes, co-culturing, and so on) and deeply explore diverse metabolites with potential antitumor activity from deep-sea fungi SCSIO F063 and F457. Trying hard for to pass above researches, some effective methods of chemical diversity exploitation of deep-sea fungi would be found, and a lots of novel metablites with significant antitumor activity will be filled into the natural products library. It is of significance to improve sustainable utilization of deep-sea fungi and give a boost to the discovery of antitumor drug leads.

深海极端、特殊的生态环境为真菌代谢产物化学和抗肿瘤活性研究提供了新的契机。然而，由于可培养菌株少、现有菌株挖掘不深，可利用深海活性真菌资源依然非常有限。因此，在筛选新活性深海真菌资源的同时，如何深入、有效地拓展现有深海真菌化学多样性是其可持续利用的关键。研究表明，简单、有效的培养调控可激活或改变真菌某些沉默基因表达，进而增加其多样性代谢产物的形成。本项目以前期发现的深海来源活性真菌SCSIO F063和F457为研究对象，拟通过改变培养基成分、添加生物合成前体和关键酶抑制剂及共培养等多种培养调控方式，有效激活并提升其特殊或系列代谢产物生合成"创新指数"，进而追踪获得新颖多样、抗肿瘤活性显著的聚酮、生物碱等类化合物。力求通过研究，探索拓展深海真菌化学多样性的有效方法，发现一批结构新颖、抗肿瘤活性显著的次级代谢产物，扩容天然产物资源库，为深海真菌资源的可持续利用和抗肿瘤药物先导的发现提供保障。

深海拥有独特的物理、化学和生态环境，孕育着丰富的真菌资源。极端、特殊的深海环境，结合真菌复杂的生物合成基因簇，蕴藏着潜在的结构新颖、活性显著代谢产物资源，为天然产物化学和活性先导发现提供了新的契机。本研究在继续筛选新活性深海真菌资源的同时，采用多种简单、有效的培养调控方式，激活或改变真菌某些沉默基因表达，进而增加其多样性代谢产物的形成，深入、有效地拓展深海真菌化学多样性和活性研究。主要研究成果如下：.1、首次初步探讨了南海深海沉积环境来源52株真菌的分布特征及其与活性之间的关系，发现活性真菌最为丰富的区域主要集中在中等深度（1000-2000 m），类群主要集中在Cladosporium、Aspergillus属；集成筛选，获得5株目标活性菌株。该研究既丰富了可利用的深海来源活性菌株资源库，同时也为海洋来源目标活性真菌的快速发现研究提供初步的指导。.2、基于营养因子调节和环境因子胁迫的培养调控方式，对4株深海来源活性真菌的化学多样性及活性进行了深入的探索；简单发酵，初步研究了6株不同深海和极地来源活性真菌次级代谢产物。获得聚酮、生物碱等多样性代谢产物183个，其中结构新颖代谢产物74个，扩容和完善了深海真菌天然产物资源库。.3、发现较好抗肿瘤活性化合物5个，显著抗菌活性化合物5个，显著抗氧化活性化合物11个，显著抗结核活性化合物1个，显著抗病毒活性化合物3个，显著α-糖苷酶抑制活性化合物9个。同时，采用了molecular docking技术初步研究了部分化合物的构效关系和作用机制。该成果为海洋药物先导化合物的发现提供新颖的结构类型。.4、初步探索了不同真菌化学和活性多样性研究的有效途径。发表10篇标注科研论文，其中SCI 文章7篇，中文核心期刊3篇，另有1篇SCI论文和1篇中文核心期刊论文正在审稿中；培养博士生4名、硕士生4名。