条件性恐惧消退的海马-前额叶缘下回环路机制及其调控的研究

Fear extinction is a new learning which inhibit conditioned fear memory. Failure of extinction leads to psychiatric disorders such as posttraumatic stress disorder(PTSD). Emerging studies indicate that both infralimbic cortex, a subregion of prefrontal cortex, and hippocampus play a critical role in contextual fear extinction. But it remain unclear how the two brain regions integrate in fear extinction and how they are regulated in fear extinction. At present, we plan to establish rat behavioral models to study the dynamic alteration of neural transmission efficacy and the role of dopamine in modulating hippocampus-infralimbic cortex circuit in the stages of fear extinction with electrophysiological and pharmacological methods on awake rats. We aim to reveal the fear extinction mechanism of synaptic plasticity in hippocampus-infralimbic circuit, reveal the differential role of dopamine D1 and D2 receptors in critical stages of extinction, reveal the mechanism of extinction resistent and find the ways to enhance fear extinction by establishing rat PTSD model. Studies on the neural pathway of fear extinction and modulation mechanism will not only answer scientific questions but also discover the integrating mechanism of neural circuit and the generation and development of fear related psychiatric disorder, which will provide scientific support for clinical diagnosis,intervention and treatment of PTSD.

恐惧消退是抑制条件性恐惧记忆的一种新的学习形式，消退失败可导致如创伤后应激障碍症等多种精神疾病的发生。目前的研究显示，前额叶的亚区缘下回和海马是恐惧消退的关键脑区，但两者在恐惧消退中的整合及调控机制尚不清楚。我们拟建立大鼠行为学实验模型，通过清醒动物电生理和药理学手段，研究恐惧消退的各阶段海马-前额叶缘下回环路的神经传递效能的实时动态变化情况和关键神经调质多巴胺的D1和D2受体在其中的差异性调控作用，从而揭示消退的海马-前额叶缘下回环路机制及其调控规律；通过大鼠创伤后应激障碍模型研究消退抵制的神经传递效能变化规律，探寻促进恐惧消退的方法。本研究的开展不仅可揭示恐惧消退的海马-缘下回神经环路的整合调控机制与恐惧相关精神疾病发生发展中的变化规律，还将为创伤后应激障碍症的临床诊断、干预、治疗提供科学支撑。

恐惧消退是抑制条件性恐惧记忆的一种新的学习形式, 它与恐惧记忆相关的精神疾病如创伤后应激障碍症等有着密切关系。开展条件性恐惧记忆消退的神经环路及其调节机制的研究对于揭示恐惧相关精神疾病发生发展中的变化规律和临床诊断、干预、治疗具有重要价值。之前的研究显示，前额叶的亚区缘下回和海马是恐惧消退的关键脑区，但两者在恐惧消退中的整合及调控机制尚不清楚。本项目建立了大鼠行为学实验模型，通过清醒动物电生理和药理学手段，研究了恐惧消退的各阶段海马-前额叶缘下回环路的神经传递效能的实时动态变化情况和关键神经调质多巴胺受体在其中的调控作用，探索了消退的海马-前额叶缘下回环路机制及其调控规律并探寻促进恐惧消退的方法。我们的研究结果显示：1. 海马-前额叶缘下回的突触传递效能在恐惧条件反射形成和恐惧消退训练阶段无显著变化，但在消退训练后的记忆巩固阶段和消退记忆提取阶段有显著的增强；2. 多巴胺D1受体在其中起到了关键作用，D1受体的阻断剂可阻断消退巩固和消退提取阶段相关的增强的海马-缘下回突触传递，而D1受体的激动剂可进一步增强这一环路的突触传递效能；3. 发现在PTSD大鼠上该环路突触传递效能在消退的巩固阶段和提取阶段均无显著增强，提示该环路的突触可塑性丧失，可能是临床上PTSD患者对暴露疗法抵制的重要原因。4. 在无消退训练的情况下，我们测试了单独给予海马高频刺激、单独在缘下回激动D1受体和同时在海马给予高频刺激与缘下回激动D1受体，我们发现同时在海马给予高频刺激与缘下回激动D1受体的处理组大鼠成功产生了恐惧记忆的消退，而单独给予海马高频刺激的大鼠或单独在缘下回激动D1受体的大鼠均未出现恐惧消退的情况。本研究结果提示海马-前额叶缘下回环路在恐惧记忆消退中起到了关键作用，该环路的突触传递效能变化可能是恐惧记忆消退的重要机制之一，多巴胺D1受体在其突触传递效能调节中起到了重要作用。本研究不仅为临床上恐惧相关精神疾病的干预和治疗提供了重要线索，同时也说明该环路神经传递效能的增强是恐惧消退的神经机制之一。