叶酸受体靶向纳米脂质体硅纳米粒体系靶向投递缺氧诱导因子HIF-1 α siRNA抗肿瘤活性的研究

Hypoxia is one of the basic characteristics of the solid tumor microenvironment. In hypoxia condition, high expression of hypoxia inducible factor HIF-1 α can cause a series of cellular response to hypoxia, mainly involved in energy metabolism, tumor cell proliferation, metastasis and drug resistance of tumor. Recent studies have shown that inhibition of the expression of HIF-1 α can improve the activity of antitumor drugs, drug resistance reversal of tumor and reduce the metastasis of tumor cells, so HIF-1α is a new target for the treatment of malignant tumors. In this study, based on the siRNA technology and selection of breast cancer cell MDA-MB-231 with high expression of folate receptor, high metastatic ability, high invasion ability, inhibition of HIF-1 α expression using folate receptor targeted liposome silicon nanoparticle carrier targeted delivery of HIF-1 α siRNA and influences on the cell biology, behavior, related genes MDR-1, VEGF and HIF-1 α and P-gp protein as well as in vivo tumor suppressing ability were studied and which will lay the foundation for the basic research of tumor gene therapy under hypoxic microenvironment and clinical application.

缺氧是实质性肿瘤局部微环境的基本特征之一，而在缺氧状态下高表达缺氧诱导因子HIF-1 α，引起一系列细胞对缺氧的反应，主要涉及肿瘤的能量代谢、细胞增殖、肿瘤转移和肿瘤耐药性等。近年来的研究表明，抑制HIF-1α的表达可以提高药物的抗肿瘤活性、逆转肿瘤的抗药性以及降低肿瘤细胞的转移等，因此HIF-1α是一个恶性肿瘤治疗的新靶标。本研究采用siRNA技术，选用叶酸受体高表达、高转移能力和高侵袭能力的乳腺癌细胞MDA-MB-231，将叶酸受体靶向纳米脂质体和具有高包载能力的有孔硅纳米粒二者融合形成新的纳米载体进行靶向投递HIF-1αsiRNA，研究其对HIF-1 α的表达抑制，并对其引起的细胞生物学行为、相关耐药基因MDR-1、血管内皮生长因子VEGF及耐药P-gp蛋白的表达以及荷瘤小鼠体内抑瘤能力进行系统研究，以期获得良好的生物性能，为缺氧微环境下肿瘤基因治疗的基础研究和临床应用奠定基础。

缺氧是实质性肿瘤局部微环境的基本特征之一，而在缺氧状态下高表达缺氧诱导因子HIF-1 α ，引起一系列细胞对缺氧的反应，主要涉及肿瘤的能量代谢、细胞增殖、肿瘤转移和肿瘤耐药性等。近年来的研究表明，抑制HIF-1 α 的表达可以提高药物的抗肿瘤活性、逆转肿瘤的抗药性以及降低肿瘤细胞的转移等，因此HIF-1 α 是一个恶性肿瘤治疗的新靶标。本项目成功制备了叶酸受体靶向纳米脂质体与氨基修饰介孔二氧化硅纳米粒的融合载体，并对该载体的细胞毒性、包载和缓释性能进行了研究，研究表明该载体生物毒性低，包封率高，具有很好的缓释性能。并用此载体成功转染了缺氧诱导因子HIF-1 α siRNA，得到了很好的转染效果，在mRNA水平和蛋白水平，缺氧诱导因子HIF-1 α和血管内皮生长因子VEGF的表达均明显降低。通过转染后乳腺癌MDA-MB-231细胞的生物学行为包括细胞周期、细胞凋亡、细胞增殖能力、细胞迁移能力以及对药物敏感性的研究表明对细胞的增殖和迁移能力有明显的抑制，对药物的敏感性有明显提升，通过肿瘤动物模型的体外抑瘤实验表明此体系对于肿瘤的靶向治疗有很好的应用前景，为缺氧微环境下通过HIF-1 α siRNA 进行肿瘤基因治疗的基础研究和临床应用奠定基础，同时也为基因的靶向纳米投递系统提供新的思路。