猕猴岛叶在阿片类药物奖赏记忆提取中的作用及其神经机制

Opiate reward memory plays a key role in the drug addiction. The insula was always thought as a centre of the viscerosensory, recently it was found to be involved in the nicotine addiction. However, it is still not clear if the insula may function to the opiate reward memory, and how the insula links the non-conscious wanting from the interoception with the conscious pleasure and decision-making.The primate is a nice cadidate to study the drug addiction since its project from the insula to the prefrontal cortex develped better than the rodents. In the current study, we will address if the insula plays a role in the retrieval of the morphine releated memory and if PKM zeta is involved in it by using the behavioral (conditioned place preference, CPP), brain imaging and molecular techniques. Further, we will study the insula's synchronous reaction with other brain areas related to the reward memory, including the OFC/VMPFC，DLPFC，ACC by using the Positron emission tomography (PET). This study is helpful to reveal the effect of the insula on the link of the interoceptive feeling and the conscious urge. It is also will be helpful to insight the mechanism of drug related memory and new strategy to stop the relapse. Therefore, it is important to the theorical and applied research of the drug addiction.

阿片类药物的奖赏记忆是导致药物成瘾的一个重要因素。岛叶从前一直被认为是感受内脏信息的整合中枢，近年由于被发现参与人类尼古丁成瘾而倍受关注。但是，对于岛叶是否参与阿片类药物的成瘾，以及它如何将内脏感受的"快感"上升到有意识地寻觅药物，仍是未解之谜。灵长类动物的岛叶-前额叶通路发育完善，远比啮齿类动物更适合于研究药物成瘾，故本项目拟采用猕猴，以行为学、脑成像和分子细胞学手段，系统地探讨岛叶是否参与吗啡条件化位置偏好（CPP）记忆的提取，以及长时记忆相关因子PKMzeta在其中的作用。同时，通过正电子断层扫描（PET）技术，考察岛叶在猕猴吗啡奖赏记忆提取过程中，与其它参与奖赏记忆的相关脑区(包括眶额叶，前额叶和前扣带回等)，在同一时间以网络的形式的同步活动，揭示岛叶在将内脏愉悦感受上升到意识寻药过程中的作用。该研究可为探讨药物奖赏记忆的机制提供新思路，为药物戒断寻找新策略，为探讨意识提供新方法。

近来，蛋白激酶Mζ (PKMζ)被发现和长时记忆的维持有关，而岛叶参与药物成瘾和渴求，但是，对于岛叶中的PKMζ是否参与药物成瘾却不甚清楚，因而，该项目主要研究岛叶，以及与长时记忆相关的蛋白PKMζ在猕猴吗啡成瘾学习中的作用。经过四年的研究，我们按计划完成了该项目的研究，猕猴 (Macaca mulatta) 肌肉注射递增剂量的吗啡，成功建立吗啡诱导的CPP。向猕猴岛叶前部（AI）和岛叶后部（PI）分别注射PKMζ抑制剂—zeta抑制多肽（zeta inhibitory peptide ZIP），发现ZIP显著降低吗啡条件化位置偏好（conditioned place preference，CPP）表达。而利多卡因失活岛叶并不影响猕猴吗啡CPP的表达。猕猴吗啡相关记忆持续消退非常缓慢，可以维持至少75.0 ± 0.2月。此外，我们对猕猴与药物成瘾的关键脑区进行了长时记忆相关的PKMζ、PKCι和GluA2的蛋白质表达的检测，以及DNA甲基化和RNAseq的测定，已取得实验结果，论文正在撰写中。该研究为岛叶是否参与药物成瘾研究提供了灵长类动物的实验数据，为我们使用消退疗法治疗药物成瘾所借鉴。至 2016 年底，我们已经发表和被接受标注有该项目支持的 SCI 研究论文13 篇。