病理性凋亡小体对人肝内胆管上皮细胞免疫学功能的影响

Human intrahepatic biliary epithelial cell (HiBEC) might be the only victim cell in primary biliary cirrhosis (PBC). A major deficiency in our understanding of PBC is the identification of mechanisms that lead to the selective destruction of small intrahepatic bile ducts. We have recently shown that following apoptosis, human intrahepatic biliary epithelial cells (HiBEC),but not other epithelial cells, translocate immunologically intact PDC-E2 into the apoptotic body (AB),forming an apotope. This could partly explain the biliary selectivity of autoimmune damage in PBC. However, we still do not know how these pathogenic ABs finally cause the death of HiBEC. We found that normal HiBEC have the ability of phagocytosis ABs from their apoptotic peers, we therefore questioned how HiBEC proceed autoantigens contained in the apoptotic bodies, if there are any autoantigens were translocated to the surface of HiBEC and invoke immunogical attack of either innate or adaptive immunity. Besides, we are also interested in how much the recipient HiBEC will change in their immunological functions and its implications in the pathogenesis of PBC.

人肝内胆管上皮细胞（HiBEC）是原发性胆汁性肝硬化（PBC）中的主要受累细胞，而如何解释这种胆管特异性损伤一直是PBC研究中一个未解的谜题。我们既往研究发现HiBEC可能存在固有的缺陷，导致其凋亡小体特异性的保留有多种PBC相关自身抗原，而其他组织来源的细胞则无此特性，提示胆管上皮特异损伤可能与凋亡后病理性凋亡小体释放有关。本项目拟研究这些包含自身抗原的病理性凋亡小体是否能影响临近健康HiBEC，吞噬病理性凋亡小体后的健康HiBEC如何处理其中包含的自身抗原，其免疫功能会发生什么改变？这些改变对PBC中的胆管特异性损伤有何影响？上述问题的回答将从凋亡角度出发为PBC中的胆管特异性损伤提供一个完整而合理的解释，为进一步明确PBC病因提供更新的证据。

人肝内胆管上皮细胞（HiBEC）是原发性胆汁性肝硬化（PBC）中的主要受累细胞，为什么PBC中自体免疫特异性攻击肝内胆管上皮一直是PBC 研究中一个未解的谜题，我们的前期研究发现HiBEC 可能存在进化方面的缺陷，导致其凋亡小体特异性的保留有多种PBC 相关自身抗原，而其他组织来源的细胞则无此特性，提示胆管上皮特异损伤可能与凋亡后病理性凋亡小体释放有关。.在本研究中，我们在这一基础上明确证实了以下问题：1）人类肝内胆管上皮细胞（HiBEC）表达有多种吞噬相关受体，并且可以吞噬来自于其凋亡兄弟细胞的凋亡小体；2）人类肝内胆管上皮细胞（HiBEC）吞噬自体来源的凋亡小体后免疫学功能发生了明显的改变，大量分泌包括 CCL8、CC L7、 CCL16、 CCL13在内的趋化因子和IL-6,IL-8等促炎性细胞因子；3）尽管人类肝内胆管上皮细胞（HiBEC）表达部分抗原递呈分子，可以作为非特异性抗原递呈细胞对来自凋亡小体中的PBC特异性抗原进行递呈，但我们的研究显示HiBEC吞噬自体来源的凋亡小体后，其表面抗原递呈相关分子并无明显变化。利用单克隆抗体进行免疫荧光染色也未能发现HiBEC细胞将未处理的PBC特异性抗原递呈至细胞表面（相关数据正在整理投稿中）。.我们的研究主要科研意义如下：首次从人肝内胆管上皮细胞这一PBC特异性受累细胞角度出发，揭示了这一细胞在PBC疾病状态下的扮演的免疫学角色，部分解释了PBC中胆管上皮细胞特异性受累的原因，HiBEC自身的一些免疫学特性例如：1）凋亡小体包含未处理的自身抗体；2）可以吞噬自体来源的凋亡小体；3）吞噬自身抗体后大量释放促炎性细胞因子和趋化因子等可能使其在胆管上皮损伤的连锁反应中发挥重要的作用，我们的研究为更好的理解PBC的发病机理提供了一些全新新的证据。本课题运行期间共发表SCI论文3篇，总影响因子12分。