银屑病表皮角质形成细胞糖皮质激素受体核质转运障碍的机制与功能研究

外用糖皮质激素(GC)在治疗银屑病中应用广泛，其作用具有非常明确的组织特异性，而GC的这种组织特异性是通过其受体糖皮质激素受体(GR)实现的。阐明GR的信号途径无疑对开发新的组织特异性GR调节剂具有重要的意义。我们的初步研究表明，正常人角质形成细胞中GR位于细胞核中，而银屑病角质形成细胞中GR则位于细胞浆中，即银屑病角质形成细胞中GR发生核质转运障碍。哪些因素导致了GR核质转运障碍的发生？GR核质转运障碍的机制和意义是什么？GC治疗能否促使银屑病角质形成细胞中GR进入核内？突然停用糖皮质激素导致的"反跳"与GR的核质分布有无关系？能否通过对GR核质转运障碍的研究发现新的治疗银屑病的方法？这些问题促使我们通过体外细胞培养和建立小鼠银屑病模型对银屑病皮损角质形成细胞中GR的表达和功能进行深入的综合分析，探讨GR在银屑病发生发展过程中的变化及在表皮角质形成细胞增殖过程中的作用。

外用糖皮质激素制剂在治疗银屑病中应用最广泛，主要是通过其受体——糖皮质激素受体(GR)来实现的。GR属于核受体家族，广泛分布于几乎所有细胞上。我们的研究结果发现：.一、糖皮质激素受体在银屑病表皮和正常表皮的定位和定量表达：.1. 糖皮质激素受体强烈表达于银屑病表皮和正常表皮除角质层外的各层细胞；.2. 糖皮质激 素受体位于银屑病表皮细胞的胞核内，在正常表皮细胞中却位于胞浆内；.3. 体外培养的银屑病和正常角质形成细胞内糖皮质激素受体的分布与组织免疫荧光结果一致：糖皮质激素受体位于银屑病角质形成细胞的胞浆中，而位于正常角质形成细胞的胞核内；.4. 银屑病与正常角质形成细胞之间糖皮质激素受体的表达量无差异；.二、银屑病与正常角质形成细胞糖皮质激素受体核转运影响因素：.1. 银屑病患者与正常对照之间外周血促肾上腺皮质激素和皮质醇水平无差异；.2. VEGF165和IFN-γ可诱导正常角质形成细胞糖皮质激素受体核转运障碍；.3.地塞米松可逆转VEGF165和IFN-γ诱导的糖皮质激素受体核转运障碍；.4.内皮素-1、肝细胞生长因子、转化生长因子、白介素10、白介素13、白介素17、血小板源性生长因子AA/AB/BB对正常角质形成细胞糖皮质激素受体核转运无影响；.5.ATP水平对正常角质形成细胞糖皮质激素受体的核转运无影响。.三、银屑病角质形成细胞糖皮质激素受体核转运障碍机制：.1.p53抑制剂可抑制VEGF165和IFN-γ诱导的糖皮质激素受体核转运障碍；.2. 微管抑制剂vincristine可抑制糖皮质激素受体的核摄取；.3. GSK-3抑制剂不能抑制糖皮质激素受体的核摄取；.4. 地塞米松促进银屑病表皮角质形成细胞胞浆糖皮质激素受体进入细胞核内；.5. IL-13、PDGF-AA、PDGF-AB和PDGF-BB可促进银屑病表皮角质形成细胞糖皮质激素受体进入细胞核内，而ET-1、HGF、TGF-β1、IL-10和IL-17不能促进糖皮质激素受体进入细胞核内；.6. 突然撤去地塞米松可诱导正常角质形成细胞糖皮质激素受体聚集在胞浆中。.四、IL-13可减轻咪喹莫特诱导小鼠的红斑、鳞屑、表皮厚度和浸润炎症细胞数目；微管抑制剂可加重咪喹莫特诱导小鼠的红斑、鳞屑和微血管数目。.因此，银屑病角质形成细胞糖皮质激素受体发生了核质转运障碍。