缺血性脑卒中自噬流关键因子STX13抑制自噬流的分子机制

Stroke is the head cause of human death is in China. Phagophore maturation is a key step in the macroautophagy pathway, which is critical in many important physiological and pathological processes such as brain ischemia. STX13 and STX17 are important factors in autophagic flux. STX13 and STX17 exist on autophagosome and loss of STX13 and STX17 also causes the accumulation and inhibit autophagic flux. Our previous studis suggested that ischemic reperfusion injury could increase the expression of MMP9. Neuron injury or death is due to inhibit autophagic flux in ischemic areas. The autophagic flux may be regulated by "MMP - 9 - STX13 - STX17 regulation axis" in cerebral ischemia process, because the level of STX13 could be down regulated by high expression of MMP-9 that induced by cerebral ischemia. loss of STX13 also caused the accumulation of abnormal auophagosome and STX17 required binding in maturation to promote fusion of autophagosomes to endolysosomes inhibit autophagic flux. This project will use molecular biology, cell biology, neurobiology, in vivo imaging technique and animal behavior, neuron and mRFP-GFP-LC3 transgenic mouse MCAO model, to provide a new approach for ischemic stroke prevention and therapy.

脑卒中已经超过癌症成为我国第一位的死亡原因。自噬流在缺血性脑损伤发生过程中的作用日益受到人们的关注。突触融合蛋白 (Syntaxin, STX) 13和STX17是自噬小体成熟和自噬溶酶体形成的重要因子。脑缺血区神经细胞死亡是由于自噬流被抑制的结果。根据前期的工作基础，我们提出“MMP-9-STX13-STX17调控轴”调控自噬流的假说，即脑缺血诱导的MMP-9高表达大量消耗了其运输载体STX13，致使没有足够量的STX13参与自噬小体的成熟，STX17失去锚定位点而无法介导未成熟自噬小体与溶酶体融合，自噬流被抑制，从而导致神经细胞的死亡。本项目拟综合利用分子生物学、细胞生物学、神经生物学、活体示踪技术和动物行为学等方法，在体外神经细胞和mRFP-GFP-LC3转基因鼠脑缺血模型水平，对上述假说进行验证，为探索缺血性脑卒中进程中的内源性保护机制提供新思路，为缺血性脑卒中的防治提供新的药物靶点。

脑卒中已经超过癌症成为我国第一位的死亡原因。自噬流在缺血性脑损伤发生过程中的作用日益受到人们的关注。突触融合蛋白 (Syntaxin, STX) 13和S17是自噬小体成熟和自噬溶酶体形成的重要因子。脑缺血区神经细胞死亡是由于自噬流被抑制的结果。本项目综合利用分子生物学、细胞生物学、神经生物学、活体示踪技术和动物行为学等方法，在体外神经细胞和mRFP-GFP-LC3转基因鼠脑缺血模型水平，证明了“MMP-9-STX13-STX17调控轴”调控自噬流的假说，即脑缺血诱导的MMP-9高表达大量消耗了其运输载体STX13，致使没有足够量的STX13参与自噬小体的成熟，STX17失去锚定位点而无法介导未成熟自噬小体与溶酶体融合，自噬流被抑制，从而导致神经细胞的死亡。课题研究成果为探索缺血性脑卒中进程中的内源性保护机制提供新思路，为缺血性脑卒中的防治提供新的药物靶点。