可复性肝外门脉高压兔模型的建立及其在肝外门脉高压研究中的应用

Extrahepatic portal venous obstruction (EHPVO) is the most common cause of portal hypertension in children. Studies have shown that EHPVO accounts for 66% to 76.5% of all children with portal hypertension. The Rex shunt has been used successfully to treat patients with extrahepatic portal hypertension, thereby eliminating the risk of variceal hemorrhage and restoring normal anatomy and physiology of portal system. However, the abnormal portal vein hemodynamic and anticoagulant factors might lead to bypass vein stenosis and thrombosis, which cause the recurrence after Rex shunt. But the relationships between Rex shunt and portal vein hemodynamic, anticoagulant factors and the portal vein pathology have not been identified. Therefore, the Rex shunt was performed in rabbit model in our previous study. But the success rate is only 10% due to the difficulty of operation and high mortality. Based on the principle of Rex shunt (reconstruction of hepatopetal blood flow), a restorable extra-hepatic portal hypertension model in rabbit was proposed by us, which restored the hepatopetal blood flow in extra-hepatic portal hypertension model. This animal model would be used in the study of the relationships between hepatopetal blood flow and portal vein hemodynamic, anticoagulant factors and portal vein pathology, which would demonstrate the causes and mechanism of recurrence after Rex shunt.

肝外门脉梗阻是引发非肝硬化性门脉高压的重要原因，发病率占所有小儿门脉高压的60-70%。Rex手术通过重建门静脉入肝血流，恢复门静脉正常解剖结构，是治疗小儿肝外门脉梗阻的有效术式。然而，门静脉血流动力学改变和抗凝血因子异常有可能导致分流血管狭窄和血栓形成，进而引发Rex手术复发。但Rex手术对门静脉血流动力学、抗凝血因子及门静脉血管病理学的影响如何？当前尚不知晓。为此，本课题组前期采用肝外门脉高压兔模型进行Rex手术，但手术操作困难，死亡率高，成功率仅为10%。基于Rex手术重建门静脉入肝血流的原理，本项目通过建立一种可恢复的肝外门脉高压兔模型，研究肝外门脉梗阻兔模型在恢复门静脉入肝血流前后的门静脉血流动力学、抗凝血因子和门静脉血管病理学变化，探讨Rex手术对门静脉血流动力学、抗凝血子及门静脉血管病理学的影响，揭示Rex手术复发的原因及机制。

项目背景：肝外门静脉梗阻（EHPVO）常因门静脉入肝血流受阻引发肝外门脉高压，导致上消化道出血。动物实验研究发现，门静脉高压时门静脉系统处于低剪切力与高周向应力状态，与静脉曲张程度密切相关，是导致门静脉高压并发症的力学基础。Rex手术因可重建门静脉入肝通道，在生理上恢复门静脉入肝血流，是当前治疗EHPVO的有效手术方法。Rex手术能否逆转门脉高压引发的门静脉系统低剪切力和高周向应力状态，进而实现防治门脉高压并发症的目的，迄今未见研究报道。.主要研究内容：1. 建立可复性肝外门脉高压模型，为后续研究做准备；2. 以肝外门脉高压模型组（EHPVO）、可复性模型组（r-EHPVO）和对照组（NC）为研究对象，研究门静脉通畅情况对门静脉血流动力学的影响；3. 明确入肝血流变化对抗凝血因子的影响；4. 明确入肝血流变化对门静脉血管病理改变的影响。.重要结果：1. 采用套管将门静脉主干部分缩窄后再去除的方法制作可恢复性肝外门脉高压动物模型是可行的，该动物模型可缓解门静脉高压状态（降低门静脉压力、脾脏大小和改善脾亢状态），具有Rex手术治疗肝外门脉高压的相似效果，能作为模拟Rex手术研究的动物模型。2. 门静脉通畅情况与血流动力学和血管内膜变化有明显关系，门静脉梗阻导致剪切力减少、周向应力增大和血管内膜增厚，恢复门静脉血流有利于改善该状态。.关键数据：EHPVO组和r-EHPVO组的术后门静脉压力和脾脏大小均显著高于NC组（P<0.01）；EHPVO组与r-EHPVO组套管拆除前门静脉压力和脾脏大小比较无显著性差异；套管拆除后r-EHPVO组门静脉压力和脾脏大小显著低于EHPVO组；但其仍高于NC组（p<0.01）。EHPVO组和r-EHPVO组的术后血红蛋白、红细胞和血小板均显著低于NC组（p<0.05）；去除套管后，r-EHPVO组血红蛋白、红细胞和血小板显著高于EHPVO组，但仍低于NC组。EHPVO组血管剪切力明显低于NC组和r-EHPVO组（P<0.001）；NC组的血管剪切力显著性高于r-EHPVO组（P=0.009）。EHPVO组周向应力明显高于NC组和r-EHPVO组（P<0.001）；NC组的周向应力显著性低于r-EHPVO组（P=0.002）。.科学意义：为EHPVO的研究提供实验研究平台，揭示了门静脉通畅情况对血流动力学和血管病理改变的影响。