过表达ERBB4的衰老间充质干细胞对心梗后心肌再生的保护作用

Mesenchymal stem cell (MSC) therapy holds great promise to repair and regenerate myocardium post-myocardial infarction (MI). However, the therapeutic value of MSC in aged individual is hampered by diminished MSC function. Therefore, many attempts have been made to rejuvenate aged-MSCs, improve aged-MSCs survival in the post MI- environment and optimize the secretome of aged-MSCs. In this project, we intend to combine stem cell and gene therapy by manipulating ERBB4 into aged-MSCs, investigate whether ERBB4 overexpression has effects on rejuvenation of aged MSCs in proliferative capacity and paracrine functions, and if so, whether aged-MSC carrying exogenous ERBB4 exerts better cardioprotective effects than naïve aged-MSCs. This study will provide new insights into the mechanisms of ERBB4 control of MSC viability and paracrine factors, which is fundamental for potential cardiac therapy and the bases for development of therapeutic agents to promote MSC-mediated myocardial regeneration.

骨髓间充质干细胞（mesenchymal stem cells,MSCs）在心力衰竭的治疗中极具潜力，但目前效果尚未达理想,尤其老年个体的MSCs功能严重衰退，干细胞的治疗效果受到严重影响。因此，修复衰老的MSCs，延长移植细胞的体内存留时间及存活率，并优化其分泌因子谱，使其更好地发挥治疗效果，是函待解决的关键问题。本项目拟于用分子生物学技术改造衰老的MSCs，通过衰老的MSCs中导入关键性的基因ERBB4，复活衰老的MSCs，一方面优化衰老MSCs的生物学特性，使其更能耐受缺氧环境，以提高移植后的存活率；另一方面优化其旁分泌效应，通过保护受损的心肌细胞和招募心肌干细胞进一步发挥及巩固治疗效果。本项目结合了干细胞和基因治疗的优点，突出研究并优化了干细胞在老年个体中的应用，有望为老年个体的干细胞疗法提供新的思路，成为新的治疗策略。

骨髓间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）在心力衰竭的治疗中极具潜力，但目前效果尚未达理想，尤其老年个体的MSC功能严重衰退，极大程度地限制了MSC在治疗心血管疾病中的疗效。如何使衰老的MSC年轻化是极为重要的一个研究方向。本研究发现ERBB4在延缓MSC衰老中起关键性的作用。首先，ERBB4过表达可提高衰老MSC对过氧化损伤的耐受能力，通过下调细胞活性氧水平及提高细胞抗凋亡能力，促进细胞增殖及存活；其次，ERBB4通过维持端粒酶活性及端粒长度，延缓细胞衰老；再次，过表达ERBB4的衰老MSC通过促进血管新生，对心梗后的受损心肌发挥保护作用；最后，过表达ERBB4的衰老MSC的促血管生成作用以及对过氧化损伤的耐受力与其激活了PI3K/AKT及MAPK-ERK信号通路相关。本研究证实，ERBB4作为关键靶点，可优化衰老的MSC，为老年个体的干细胞疗法提供理论和科学支持，有望成为新的治疗策略。