可降解自组装纳米载药体系在角膜血管新生协同诊疗中的应用研究

Corneal neovascularization (CNV) is the main factor that induces blindness worldwide. However, the sample medical treatment cannot achieve rapid and effective inhibition of CNV, and it is difficult to avoid the damage to normal tissues by surgery or current laser therapy. Thus, minimally invasive treatment of CNV is still an urgent problem in clinical practice. In this project, we intend to prepare the biodegradable self-assembled nano-drug using indocyanine green (ICG) and metal ion, and the assembly mechanism will be studied. The self-assembled nano-drug can act as effective carriers of siRNA, constructing nano-composites for synergistic strategies of photo-therapy and gene therapy. The nanocomposite is dripped onto the eye, and the ultrasonic/photoacoustic imaging is applied for the drug noninvasive trace. With the help of the modified peptides, the nanocomposite will enriched in the new blood vessel wall cells. The combined treatment will be carried by our established canthus side laser irradiation strategy. We also will evaluate the effect of combined therapy on the closure and clearance of neovascularization and improve the safety of the treatment. At last, we will elucidate the mechanism of combined therapy and optimize the treatment. The ICG nanocarrier constructed in this project and its application in the strategy of photo/gene combination therapy for CNV have important theoretical and clinical significance.

角膜血管新生（CNV）是全球范围内最主要的致盲原因之一。然而，目前的药物治疗不能够实现CNV快速有效的抑制，通过手术或者激光疗法也难以避免对正常组织的损害，所以临床中CNV微创治疗仍然是亟需解决的问题。基于我们前期工作，本项目拟以吲哚菁绿（ICG）和金属离子制备可降解的自组装纳米药物并阐明组装机制；将纳米药物作为siRNA的有效载体，进而构建基因/光学治疗协同的纳米复合物；将纳米复合物滴涂在大鼠CNV模型眼部，利用超声/光声成像系统进行药物动态无创示踪；在表面修饰多肽的作用下纳米复合物富集在新生血管壁细胞后，根据本课题组创建的眼角侧方激光照射来进行治疗；评价基于生物响应的联合治疗方法对CNV的治疗效果，提高治疗方法的安全性，阐明联合治疗的机制并优化治疗方案。该项目中构建的ICG纳米载体以及在光学/基因联合治疗CNV策略中的应用具有重要的理论意义和临床意义。

角膜新生血管（CNV）是一种严重威胁人视觉健康的疾病。然而，目前临床用光凝术难以避免对正常组织的损害，药物治疗不能实现CNV快速有效的抑制。综合目前光学治疗的优势，以及CNV治疗中给药难以在新生血管中富集、不能够对治疗进程有效监控等关键科学问题，结合医学、药学、材料学、影像学及分子生物学设计构建的 CNV 精准清除系统是解决问题的有效手段。本申请人利用 Zn(II)-二甲基吡啶胺分子（DPA-Zn）和ICG结合制备了ICG的纳米结构（nanoICG）。并且进一步纳米结构表面修饰RGD多肽（R-nanoICG），从而实现基因的靶向递送。载运siRNA后的纳米复合物能够有效的靶向新生血管相关细胞，能够对细胞的增值、分化和迁移有效抑制。利用角膜注射和滴涂的形式给药后，利用光声成像对纳米复合物进行示踪。纳米复合物可以有效的富集在新生血管中。最后，利用一种眼角对照的方式来降低对眼底的损害，从而通过联合治疗策略实现角膜新生血管的清除。该联合治疗策略具有较好的生物安全性和临床转化可行性，具有很重要的理论意义和应用价值。研究结果发表在 SCI 收录的顶级期刊 Advanced Science 上。此外，本项目中也设计了二次给药联合策略、超稳定均相制剂进行CNV的诊疗研究。通过对超分子组装药剂进行深入研究，该类型药剂能够为CNV的临床诊疗提供新型策略。