神经影像的时间信息提取及其在中枢药物疗效检测中的应用

传统的CNS药物疗效的研究方法不能直接定位人脑中药物的作用点及作用方式。而fMRI用来确认药物对脑功能或疾病的影响以及区分由于不同试验环境引起的信号变化还存在问题，很难将药物在脑中的启动时间及作用位置与外周的药物代谢动力学指标关联起来。本项目通过结合以大脑反应最大化为生理基础的时间特征提取方法和脑区有效连接的因果性分析方法，将药理磁共振成像（phMRI）技术应用于药物所引起的中枢反应信号的检测和特异性判别，并与传统药代动力学试验所得到的外周数据互补，使相关的药效信息更丰富，更精确。由于fMRI/phMRI是间接地反应神经元的电活动，其检测信号的特异性，特别是和药效作用之间的直接关联性还有待探索。本项目将比较MRI和PET/SPECT分子探针标记技术，依据转化医学（动物到病人）影像平台，提高多模态功能影像技术和药物临床疗效作用检测的关联性和特异性。

传统的CNS 药物疗效的研究方法不能直接定位人脑中药物的作用点及作用方式。而fMRI 用来确认药物对脑功能或疾病的影响以及区分由于不同试验环境引起的信号变化还存在问题，很难将药物在脑中的启动时间及作用位置与外周的药物代谢动力学指标关联起来。本项目通过结合以大脑反应最大化为生理基础的时间特征提取方法和脑区有效连接的因果性分析方法，将药理磁共振成像（phMRI）技术应用于药物所引起的中枢反应信号的检测和特异性判别，并与传统药代动力学试验所得到的外周数据互补，使相关的药效信息更丰富更精确。本项目取得的主要成果有：（1）在功能磁共振信号分析方法学研究上建立了时间节点模型（TCA）、空间溯源模型（GCA）、频率聚类模型（FCA）完整的三大模型体系。三大模型算法的逐步完善健全，有助于从时域、空域、频域全面刻画脑活动特征。对于中枢神经药物给药、以及对中枢神经系统有影响的相关手术或刺激后的急性反应以及长期效应的评价与观测有了更有力的工具。以上方法学研究影响广泛，被国内外多个中枢神经药物研究领域的课题组引用；（2）FCA的提出真正将BOLD信号的分析从时域推广到了频域，所提供的信息比时域分析更加丰富，空间分辨率也更高。但是，大脑活动与BOLD频率之间的关系，在国际上尚无定论。因此，为了研究神经活动的频率与大脑活动的关系，我们用FCA方法开展了一些的研究，包含了BOLD信号经验模态分解、基于频率的局部一致性活动研究、睁眼闭眼对应不同频段的Reho研究、大脑血流与BOLD频段的关系研究。一系列的结果表明，BOLD频率和Reho、rCBF有着非常好的吻合，并在时间和空间上可以预测大脑的生理活动。因此，FCA在临床应用方面前景广阔；（3）TCA、GCA、FCA等神经影像的时频信息分析方法在治疗帕金森（PD）的中枢药物疗效检测中成功应用。利用FCA方法我们在空间域和频域里将PD病人运动症状和抑郁症状相关的脑区进行分离，并研究了左旋多巴药物对中枢系统的作用，以及如何影响运动、抑郁症状的。结果发现药物对运动症状的改善主要是影响丘脑以及运动皮层在0.1-0.25Hz、0.01-0.02Hz的活动，而对抑郁症状的改善主要通过影响基底前脑在0.1-0.25Hz、0.01-0.02Hz的活动。