基于系统生物学的HIV全基因组蛋白交互机制研究

Current anti-HIV therapy or vaccine cannot cure HIV because of its high mutation rate and complex genome-wide interactions during the HIV life cycle. Since the latter remains unclear, this project aims for the first attempt to investigate HIV genome-wide interaction, implying the new drug targets in the HIV genome. Our publications in recent three years contribute to important findings such as: an integrated map of HIV genome-wide diversity using 3000 patient samples; a new ensemble coevolution system that clarifies a new mechanism for HIV to induce drug resistance through protein interactions; a new computational method designed to identify the best drug target in HIV-1 Gag and new graphical models in studying HIV mutation pathways. Based on our previous studies, we will integrate different databases including HIV genomic sequences, protein structures, literature results and drug molecular. We will apply genomic sequence analysis, protein coevolution analysis, protein docking analysis, as well as the molecular biology experiments to prove our hypothesis of HIV genome-wide interactions. Our project will reveal new HIV drug targets, explain drug resistance caused by protein interactions, leading to the advance of the genomic diagnosis in clinical medicine and public health.

现有药物和疫苗无法治愈HIV的重要原因是HIV基因组的高突变率，以及HIV生命周期中复杂的蛋白质交互协同。后者的机制知之甚少，本课题将率先探索HIV全基因组蛋白交互，以启示新药物靶点。近三年发表论文中，申请人立足于系统生物学，揭示了HIV全基因组在3000位病人大样本中的变异多样性；设计了全新的蛋白进化软件系统；证实了HIV蛋白交互能引发新的抗药机制；开发了系统生物学新算法以阐明HIV重要蛋白Gag上的药物靶点；提出了新图论模型解释HIV变异通路。基于前期工作，我们将整合基因序列、蛋白结构、文献数据、药物小分子数据库，设计一套全新的系统生物学方法从基因组序列分析、蛋白质共进化分析、多蛋白质间的分子对接模拟等多角度来诠释全基因组蛋白交互机制，并通过分子生物试验来验证模型。本课题的研究将解密HIV基因组上的新药物靶点，解释蛋白交互引起的药物抗药性机理，进一步推动全基因组诊断在临床医学中的应用。

截止到2020年，全球有超过3800万HIV携带者，但是至今没有治愈HIV的疫苗或者药物。HIV基因组的高突变率和复杂的蛋白交互机制是HIV无法根治的重要原因之一。本课题整合了HIV病毒数据库，利用基因组序列分析、文献检索分析、蛋白结构分析算法、蛋白质共进化算法、多蛋白的分子对接模拟等生物信息学方法，诠释HIV全基因组的蛋白交互机制。从16种HIV蛋白的120种可能的配对关联中，我们确定了34种物理相互作用（physical protein interactions）和17种功能关联(functional protein interactions)，并确认了蛋白交互的位点区域。我们发现每种HIV蛋白都以不可缺少的方式与另一种病毒蛋白相互作用，以完成HIV生命周期中特定的功能。HIV蛋白互作的功能机制，可以分为3大类：(a)多个HIV蛋白聚合形成复杂聚合体；(b)病毒蛋白互作实现抑制或激活功能；和 (c)病毒蛋白与宿主蛋白互作调控宿主分子通路。通过全基因组突变分析，我们发现具有酶功能的复杂聚合体含有稳定的蛋白交互位点，其原因是HIV酶蛋白的稳定性有助于维持病毒的复制和繁殖。通过比较不同类型蛋白交互位点的稳定性，我们发现HIV和宿主蛋白交互位点相对其他位点的稳定性更低，表明HIV蛋白质有可能利用非稳定性位点来调控不同类型的宿主蛋白。进一步的，我们发现34种HIV物理蛋白交互中，6种蛋白交互能诱导跨蛋白之间的耐药位点突变，这也支持了HIV全基因组上非药物小口袋位点突变诱导药物耐药的假说。我们构建了开源数据平台，分享了100个关键药物小分子信息，超过50个蛋白质模拟电影，分享了教学PPT和科研相关的软件。通过本项目，我们详细阐述概了HIV全基因组的蛋白互作机制，强调了HIV全基因组分析在艾滋病患者治疗中评估非药物小口袋耐药突变的重要性。