CXCL12/CXCR4通过ERK和PI3K信号通路介导少突胶质前体细胞促进轴突再髓鞘化的机制研究

Axonal demyelination of spinal cord injury is an important pathological changes, seriously affecting the retention function of axons. Transplantation of oligodendrocyte precursor cells (OPCS) can promote axonal remyelination, however remyelination exact mechanism is not very clear, thin and short myelin regeneration, and the original form and function of myelin have certain distinction. Therefore, to clarify the mechanism of axonal remyelination has important implications for the treatment of spinal cord injury. There are experiments showed increased expression of CXCL12 after spinal cord injury, and the migration and differentiation of OPCs closely. RAF-MEK-ERK and PI3K/Akt pathways involved in remyelination of axons and is CXCL12/CXCR4 common downstream pathways. This topic speculate: CXCL12 by interacting with its receptor CXCR4, not only to mediate transplant directional migration and proliferation of OPCs in vivo, and can be directly involved in remyelination of axons regenerated through ERK and PI3K pathways affect axon myelination. Studies using a variety of techniques intended to clarify the role of CXCL12/CXCR4 molecular signals in myelination of axons in for the treatment of spinal cord injury provides a new idea.

轴突脱髓鞘改变是脊髓损伤的重要病理变化，前期研究表明，移植少突胶质前体细胞（OPCS）能够促进损伤轴突再髓鞘化。但是再生髓鞘的形态和厚度存在差别，再髓鞘化的确切机制不清楚。OPC中ERK和PI3K通路激活后可以增强与髓鞘形成相关的MBP及PLP的表达；脊髓损伤后细胞间质内CXCL12升高，并与OPCs的迁移和分化关系密切；而ERK和PI3K通路是CXCL12/CXCR4分子信号常见的下游通路，CXCL12可以通过ERK和PI3K通路参与神经前体细胞的生理过程。因此本课题推测：在OPCs参与再髓鞘化的过程中，CXCL12是激活ERK和PI3K通路的关键因子，通过ERK和PI3K通路介导OPCs中MBP与PLP的高表达，对再生髓鞘形态及厚薄发挥重要的调控作用。课题拟采用免疫细胞化学技术、增强及阻断干预、体外实验及体内移植等手段，阐明CXCL12/CXCR4在介导OPC参与轴突再髓鞘化的作用机制

轴突脱髓鞘改变是脊髓损伤的重要病理变化，前期研究表明，移植少突胶质前体细胞（OPCS）能够促进损伤轴突再髓鞘化。但是再生髓鞘的形态和厚度存在差别，再髓鞘化的确切机制不清楚。OPC 中 ERK 和 PI3K 通路激活后可以增强与髓鞘形成相关的 MBP 及 PLP的表达；脊髓损伤后细胞间质内 CXCL12 升高，并与 OPCs 的迁移和分化关系密切；而 ERK 和PI3K 通路是 CXCL12/CXCR4 分子信号常见的下游通路，CXCL12 可以通过 ERK 和 PI3K 通路参与神经前体细胞的生理过程。因此本课题 验证了在 OPCs 参与再髓鞘化的过程中，OPCs的迁移能力随着CXCL12浓度的提高逐渐增强，在一定范围内具有浓度依赖性。CXCR4被CXCR4siRNA抑制后CXCL12促进OPCs迁移的能力受到明显减弱。CXCL12对OPCs中p-ERK、p-AKT1表达的促进作用也受到明显抑制。说明在CXCL12趋化OPCs迁移的过程中，其特异性受体CXCR4在其中发挥了重要作用。 阻断MEK1/2和AKT/PI3K通路后，CXCL12促进OPCs迁移的能力受到明显抑制，并存在叠加效应；CXCL12浓度和作用时间可以影响OPCs髓鞘形成相关蛋白的表达；随着CXCL12浓度升高及作用时间的延长，MBP和PLP的表达也随之升高；CXCR4被CXCR4SiRNA抑制后,CXCL12促进OPCs髓鞘化的能力受到明显减弱。