阻塞性睡眠呼吸暂停中促炎症细胞因子中介心血管代谢疾病的表观遗传学机制

It is known that pro-inflammatory cytokines, such as interleukin-6 (IL-6) and tumor necrosis factor α(TNF-α),are preclinical risk factors for cardiometabolic morbidity and mortality, and promote sleepiness/ fatigue. Daytime sleepiness is common in patients with obstructive sleep apnea (OSA), however, objective and subjective measures of excessive daytime sleepiness (EDS) are only weakly associated. Based on our preliminary findings, 1) OSA with objective EDS is associated with increased risk for hypertension as compared to snoring controls, which suggest objective EDS is an independent risk factor for hypertension in OSA; and 2) objective EDS is associated with increased levels of plasma IL-6, which indicate increased IL-6 levels might be the pathophysiology mechanism for objective EDS in OSA. Thus, we hypothesize that cardiomatabolic morbidity is associated with DNA methylation and mRNA expression altered in inflammatory genes (i.e., IL-6, TNFA and CRP) and increased levels of plasma pro-inflammatory cytokines in OSA patients. In our proposal, epigenetic and molecular biology measures are used to explore underlying epigenetic mechanisms on the mediating role of pro-inflammatory cytokines in cardiometabolic comorbidity among OSA patients. Furthermore, we aim to provide effective novel therapeutic approaches for cardiometabolic morbidity prevention and treatment in OSA in clinical practice.

促炎症细胞因子不但是预测心血管代谢疾病的独立风险因子，还具有引起疲劳和促进睡眠的作用。日间嗜睡是阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）最常见的症状，但是OSA患者主观感知的嗜睡水平和客观评估的嗜睡水平一致性较低。我们研究发现：1）伴随客观嗜睡的OSA患者高血压发生风险显著增高，提示客观嗜睡是OSA患者罹患高血压的独立风险因素；2）在OSA患者中，客观嗜睡与IL-6水平升高相关，提示IL-6水平升高是OSA患者客观嗜睡的病理生理学机制。主观嗜睡与IL-6水平无相关性。因此，我们推测：伴随客观嗜睡的OSA患者促炎症基因（IL-6，TNFA和CRP）的基因位点甲基化修饰、mRNA表达和血浆中相应促炎症细胞因子水平上升，与OSA患者心血管代谢疾病的发生相关。本研究将通过表观遗传学和分子生物学等方法，探索促炎症细胞因子中介OSA心血管代谢疾病共病的表观遗传学机制,提出有效防治OSA心血管代谢疾病共病的新思路。

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是以睡眠中反复的上气道塌陷所致的呼吸停顿和窒息相关的间歇性缺氧和睡眠片段化为主的疾病。OSA发病率高，成年人的发病率高达10%以上。日间嗜睡（EDS）是OSA常见的临床症状之一，研究发现，伴有日间嗜睡的OSA患者出现压力反射敏感性降低和心率变异率受损，高血压、冠心病、卒中、 胰岛素抵抗等心血管代谢疾病共病和死亡发生风险较无嗜睡OSA 患者更高。全身性炎症反应（例如：白介素-6水平升高）可引起白天嗜睡，同时全身性炎症反应和心血管代谢疾病的发生相关。因此，我们假说OSA伴有客观日间嗜睡的患者高血压患病率更高，全身性炎症反应是介导客观嗜睡OSA高血压患病的潜在机制。本研究从病理生理学和神经电生理学方面，探索上述假说。b本项目以OSA患者为研究对象，主要研究发现，客观日间嗜睡的OSA患者全身性炎症反应明显，全日24-小时白介素-6水平升高，高血压的患病率增加；主观日间嗜睡的OSA患者持续注意力受损明显，但无明显的全身性炎症反应和高血压患病风险增高。此外，我们通过睡眠脑电能量分析发现，主观嗜睡和客观嗜睡的OSA患者夜间非快速眼球运动期（NREM）的脑电能量存在显著差异，表现为客观日间嗜睡的OSA患者NREM睡眠期delta能量增加，而主观日间嗜睡的OSA患者NREM睡眠期beta能量增加；NREM的beta能量增加中介OSA客观日间嗜睡患者持续注意力受损。该研究结果提示，OSA患者的主客观日间嗜睡存在神经电生理学机制上的差异，客观日间嗜睡患者的生理性睡眠需求增加，而主观日间嗜睡的患者可能和睡眠时大脑皮层过度觉醒相关；NREM的大脑皮层过度觉醒是OSA客观日间嗜睡认知功能受损的潜在机制之一。在该项目的支持下，较为系统地探讨了OSA主客观嗜睡的与高血压和认知功能的关系，并从病理生理学和神经电生理学探讨可能的潜在机制。