小直径血管支架材料Co-Cr-Cu合金的制备及其对血管再狭窄的抑制作用

In the stent interventional treatment,for example, percutaneous transluminal coronary angioplasty(PTCA), the in-stent restenosis (ISR) and the late stent thrombosis(LST) are still serious clinical problems for the non-degradable stent, and on the other hand the mechanical properties of the biodegradable stent are not strong enough, especially in the case of blood vessels with small diameter. Therefore, it is very necessary to find out a new solution to resolve the problems. In this proposal, Cu element will be added into Cr-Co alloy to prepare Co-Cr-Cu stent material based on the knowledge that Cu ion stimulates proliferation of vascular endothelial cell (VEC) and inhibits the proliferation of smooth muscle cell (SMC). It is proposed that the Cu ion released from the alloy will promote the endothelialization and restrain the proliferation of SMC, which results in the preventing of ISR and LST. It is believed that the Cu ion release will be controlled by changing the microstructure characteristic of Cu element, such as existence form, size and distribution, and content.The research will mainly focus on the effect of the microstructure characteristic of Cu element on the Cu ion release behavior. The influence of Cu ion on the adhesion and growth characteristics of VEC and SMC cells will be investigated in detial and the controlling mechanism will be discussed. A relationship will be put forward between the microstructure characteristics of Cu element and the adhesion and proliferation characteristics of both cells, mechanical properties and corrosion property of Co-Cr-Cu alloy and blood compatibility. Finally, in-vivo experiments will be carried out to evaluate the preventing function of the stent made of Co-Cr-Cu alloy from ISR and LST. All these will provide us with practical results and theoretical guide for the development of Co-Cr-Cu stent materials.

在支架介入治疗小直径血管狭窄中，不可降解支架存在血管再狭窄和晚期血栓问题，而完全可降解支架又存在支撑力不足的问题，因此，迫切需要一种全面的解决方案。本申请基于Cu离子具有促进内皮细胞生长和抑制平滑肌细胞生长的作用，在Co-Cr中添加Cu元素，制备Co-Cr-Cu合金。通过调整Cu元素的存在形式、尺寸和分布等组织特征及含量，控制Cu离子的溶出，实现促进内皮化和抑制平滑肌增生、抑制再狭窄和晚期血栓，同时合金又具有足够的支撑力。重点研究Cu元素组织特征和含量对Cu离子溶出行为的影响规律、Cu离子对内皮细胞和平滑肌细胞生长特性的影响规律，揭示其作用机理，建立合金中Cu元素组织特征和含量与合金表面内皮细胞和平滑肌细胞的生长特性、合金力学性能、耐蚀性能和血液相容性间的关联关系，最后体内实验评价Co-Cr-Cu支架对血管再狭窄和晚期血栓形成的抑制作用，为Co-Cr-Cu支架材料的发展提供实验依据和理论。

本研究以血管支架用Co基合金为研究对象，针对血管支架面临的主要问题：再狭窄，选择Cu元素作为Co基合金的合金化元素，例用Cu离子对内皮细胞的促进作用和对平滑肌细胞的抑制作用，希望通过Co合金中Cu离子的适当释放，在植入后，可以促进血管内皮化，从而解决再狭窄的问题。.基于上述设想，本研究重点解决一下几个问题：.1）.Cu元素对血管支架用Co合金材料的相变和变形性能的影响；.2）.Cu元素对Co基合金耐蚀性能和Cu离子溶出的影响规律；.3）.Cu离子溶出对细胞毒性以及对内皮细胞和平滑肌细胞生长的影响；.研究中，采用计算和微观组织相结合的方法，系统地研究了Cu元素对Co基合金体系的马氏体相变影响作用；采用Gleeble研究了Co-2Cu合金体系的变形行为以及热加工图。研究发现： Cu元素可以抑制Co基合金的马氏体相变，从而可以获得室温良好的塑性。Cu元素的添加不会降低Co基合金的变形性能，在某种程度上，可以适当提高合金的室温变形性能。因此，有望采用Cu元素替代合金的Ni元素，发展无镍血管支架用Co基合金材料。.采用电化学、摩擦磨损、电化学摩擦实验设备，研究了Cu元素对Co合金耐蚀性能和耐磨性能的影响规律。研究发现：Cu元素的添加略微提高了合金的电化学自腐蚀电流密度，降低了合金的耐腐蚀性能，但是耐蚀性能仍然保持在一个数量级上。Cu元素的添加也降低了合金的耐磨性能，特别是高Cu含量的合金。随着合金中Cu含量的增加，溶出的Cu离子浓度确实在增加。.利用MC3T3细胞研究了Cu离子浓度的细胞毒性和Co-xCu合金的细胞毒性。研究发现，铜离子浓度为1×10-4 mol/L-1×10-6 mol/L时对细胞无毒性，但当铜离子浓度达到1×10-3 mol/L时，细胞全部死亡，表现出剧烈毒性。在细胞培养初期，铜离子对OCN以及COL-I两种基因表达无明显影响，随着时间延长，微量的铜离子对两种基因表达有明显促进作用，且铜离子浓度为1×10-6 mol/L效果最为明显。Co-xCu合金对细胞相对生长速率以及细胞成骨基因表达无明显促进作用，但合金表面的成骨细胞生长状态良好，表明该合金具有良好的细胞相容性。