姜黄素通过调控巨噬细胞极化治疗早期激素性股骨头坏死的作用及机制研究

Steroid-induced avascular necrosis of the femoral head （SANFH）is an orthopedic disease of high mutilation rate.The pathogenesis of the SANFH is complex and we have few effective drugs to prevent and treat the disease.Our previous results indicate that the SANFH is a disease characterized by the activation and infiltration of macrophages into the necrotic site. The inflammatory response plays a key role in the pathogenesis of the SANFH. We found that IL-4 administration could reduce the infiltration of M1 phenotypic macrophages and maintain a high level of M2 phenotypic macrophages, resulting in restriction of inflammation and finally alleviating the SANFH in mice in the early stag. The mechanism may be that IL-4 can inhibit the inflammatory response and then suppress the osteocytic apoptosis and the osteoclast formation.. Curcumin possess widespread pharmacological effects. It has the anti-inflammatory effect and can polarize the M1 phenotype.macrophages to M2 phenotype macrophages through activating PPARγ.Also，studies have shown that curcumin can improve osteoporosis.So, curcumin has exciting prospects in the treatment of early SANFH.. In this study, we will use cell and animal experiments. On the one hand, we hope to clarify the direct effects of the macrophage polarization on the apoptosis of osteocytic and the osteoclast formation. On the other hand, we will explore the therapeutic effect of curcumin on early SANFH and its possible mechanism. And then we will clarify the possible mechanism of how inflammatory effects SANFH, and try to provide new methods and drugs for the treatment of early SANFH.

激素性股骨头缺血坏死（SANFH）是一种致残率很高骨科疾病，发病机制复杂，目前缺乏有效的药物来预防及治疗。我们发现SANFH是一种以巨噬细胞在坏死部位活化和浸润为特点的疾病，炎症在SANFH的发生发展中起重要作用。我们通过使用IL-4调控SANFH动物模型体内的巨噬细胞从M1型向M2型极化，可以有效改善早期SANFH，其机制可能与IL-4抗炎后抑制了骨细胞凋亡和破骨细胞生成有关。姜黄素（Curcumin)具有抗炎作用，可以促进巨噬细胞从M1型向M2型极化，可以改善骨质疏松。因而姜黄素在治疗早期SANFH方面具有令人期待的前景。本研究中我们将采用细胞和动物实验，研究巨噬细胞极化对骨细胞凋亡和破骨细胞生成的直接影响，探究姜黄素对早期SANFH治疗效果及机制。进而阐明炎症影响SANFH的可能机制，并为治疗早期SANFH提供新的方法与药物。

激素性股骨头缺血坏死（SANFH）是一种致残率很高骨科疾病，发病机制复杂，目前缺乏有效的药物来预防及治疗。研究发现SANFH是一种以巨噬细胞在坏死部位活化和浸润为特点的疾病，炎症在SANFH的发生发展中起重要作用。姜黄素是调节免疫的天然药物，可以调节巨噬细胞的极化，抑制炎症反应。本研究中，我们通过体内外研究，探究了姜黄素能否通过抑制巨噬细胞向M1极化，进而减轻炎性诱导的骨细胞凋亡，以及减轻炎性诱导的破骨细胞增生，最终改善SANFH模型小鼠股骨头的骨质疏松以及预防股骨头坏死。我们研究发现，造模4周后，对照组（A组）小鼠的股骨头坏死发生率为0，模型组（B组）小鼠股骨头坏死发生率为80％，姜黄素干预组（C组）股骨头坏死率降低至30％，说明我们的建模方法可有效诱导SANFH,而使用姜黄素干预可以有效降低早期SANFH的发生率。与A组相比,B组股骨头平均BV/TV下降(95% CI 59.75% - 68.01% vs. 95% CI 72.09 - 79.59%， p=0.000)，C组平均BV/TV高于B组(95% CI 68.03% - 74.26% vs. 95% CI 59.75% - 68.01%， p=0.005)，C组平均BV/TV低于A组(p=0.049)，提示SANFH小鼠股骨头骨量明显丢失，姜黄素干预可减少骨丢失。同时，我们发现：B组小鼠股骨头骨细胞平均凋亡率较A组显著升高，而使用姜黄素后模型小鼠(C组)股骨头骨细胞凋亡率显著降低；B组小鼠股骨头内破骨细胞较A组显著增加，而使用姜黄素后模型小鼠(C组)股骨头破骨细胞增生明显减少；B组小鼠股骨头内M1型巨噬细胞较A组显著增多，而使用姜黄素后模型小鼠(C组)股骨头内M1型巨噬细胞显著降低。我们在体外研究证明，姜黄素可以通过抑制JAK1/2‐STAT1信号通路减少巨噬细胞向M1极化，并且有效减少M1巨噬细胞炎性诱导的骨细胞凋亡与破骨细胞增生。综上，我们的研究表明姜黄素可通过抑制JAK1/2-STAT1通路减少巨噬细胞向M1极化，有效预防小鼠模型股骨头中的骨细胞凋亡和破骨细胞的增生，预防骨质疏松以及SANFH的进展。我们的这些发现为早期SANFH的防治提供了新的思路。