吲哚类生物碱Aspidofractinine和Kopsane的不对称合成研究

This proposal aims at the total synthesis of polycyclic monomeric indole alkaloids Aspidofractinine and Kopsane. For the synthesis of spiro[oxindole-3,1'- octahydroindolizine], the common key core of these two alkaliods, an efficient key process is designed, which involes cascade condensation, cyclization and intermolecular asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition. Studies on the key step will be focused on the intermolecular 1,3-dipolar cycloaddition between cyclic azomethines and methylene-oxindoles under the catalyzation of oganocatalysts. Highly regio- and stereo-selective synthesis of the spiro[oxindole-3,1'- octahydroindolizine] key core will provide rapid and new accesses to the asymmetric total synthesis of a large family of alkaloids which based on Aspidofractinine and Kopsane as their parent structures。

本项目以具有复杂多环体系的单吲哚类生物碱Aspidofractinine和Kopsane为研究对象，从它们共有的螺[氧化吲哚-3,1'-八氢化吲嗪]母核结构出发，设计了以"缩合/环化/分子间不对称1,3-偶极环加成连续反应"为关键步骤的简洁的合成策略，其中对于有机分子催化的环状亚胺叶立德与亚甲基氧化吲哚间的不对称1,3-偶极环加成反应的重点研究，将不仅为关键中间体螺[氧化吲哚-3,1'-八氢化吲嗪]的合成提供区域及立体选择性的合成方法，而且还将为以Aspidofractinine和Kopsane为母体结构的两大类生物碱的不对称催化全合成开辟新途径。

含手性取代基的吡咯和吲哚是很多具有生物活性的分子的核心结构单元。构筑这两类分子的最常用的方法就是傅克反应。尽管吲哚和吡咯傅克反应的不对称催化已经取得了长足的进展，然而所能合成的相关手性分子却仍然是所有具有生物活性的含手性取代基的吡咯和吲哚分子中的很小的一部分。我们设计合成了包括BINOL、VAPOL和H8-BINOL在内的多种类型的亚胺双磷酸催化剂，这类催化剂具有类似于酶的催化中心的穴状催化中心和高张力的手性微环境，因此具有很好的手性控制能力和催化活性，特别是对较小的分子和手性中心连接基团相似度高的分子。基于以上的研究目标和思路，我们完成了如下工作：1.利用VAPOL骨架构建的亚胺双磷酸类催化剂以及VAPOL-BINOL交叉骨架的亚胺双磷酸类催化剂，我们实现了发展了β-氨基手性吲哚的合成，共33个例子，ee值高达>99%， 产率高达99%，催化剂用量低至0.25%；2.利用H8-BINOL类型的亚胺双磷酸催化剂实现了β-氨基手性吡咯的合成，共28个例子，ee值高达>99%， 产率高达99%，催化剂用量低至0.3%。首次实现了吡咯邻位手性季碳的构筑；3.利用非对称的亚胺双磷酸催化剂（两个BINOL骨架上一边为苯基取代基，另一边为1-萘基取代基）实现了手性的三芳基甲烷的首次不对称合成，共有30个例子，产率高达99%，ee值高达96%；4.利用H8-BINOL类型的亚胺双磷酸催化剂成功地实现二氢吲哚喹喔啉和二氢吡咯喹喔啉的不对称合成，我们共得到15个二氢吲哚喹喔啉的例子，产率高达97%，ee值高达98%。我们所实现的这些不对称转化，均可扩展至克级反应，并且催化剂用量普遍较低，为我们所合成的众多具有潜在生物活性的分子的测试和应用提供了良好的前景。