CD147分子N-糖基化修饰促进肝癌侵袭转移的机制研究

Altered glycosylation is a hallmark of cancer cells. Aberrant glycosylation of cell surface glycoprotein is commonly associated with the invasion and metastasis of cancer. CD147, a highly glycosylated transmembrane protein, is a tumor-associated antigen and a potential target for cancer therapy. Our previous study revealed that N-glycosylation of CD147 exhibited both high-mannose type and bi-antennary complex-type oligosaccharides, and contained a high percentage of core fucosylated structures (28.8%). However, the significance and the mechanism underlying aberrant glycosylation of CD147 in invasion and metastasis of hepatocellular carcinoma remain unclear. In this study, tumor specific N-linked glycan structures of CD147 will be further confirmed on the clinical specimens of human hepatocellular carcinoma. The correlation of altered glycosylation on CD147 with clinical stage and metastasis will be analyzed, which will disclose the significance of CD147 N-glycosylation. Furthermore, the mechanism and signal transduction pathway underlying aberrant glycosylation of CD147 in invasion and metastasis of hepatocellular carcinoma will be explored. The present study will provide valuable clues for the development of novel targeted therapies against CD147 for carcinoma.

恶性肿瘤的一个重要特征是细胞的糖基化修饰发生了显著变化。细胞表面糖蛋白糖基化形式的改变，对肿瘤细胞的侵袭转移等过程起重要作用。CD147分子是高度糖基化修饰的跨膜糖蛋白，是一个重要的肿瘤相关抗原和肿瘤药物靶点。我们前期的研究表明， CD147分子的N-糖基化由一系列高甘露糖型及复杂型分支的糖成分组成，其中与肿瘤进展密切相关的核心岩藻糖成分占总量的28.8%。但这种CD147分子的异常糖基化修饰在肝癌进展中的意义，及其促进肝癌侵袭转移的分子机制目前尚不明确。本项目拟在此基础上结合肝癌的临床组织标本进一步明确CD147分子的N-糖基化修饰在肝癌中的特异性改变；分析该异常糖基化的CD147与肝癌临床分期及转移的相关性，揭示其在肝癌进展中的重要意义；并阐明CD147分子的N-糖基化修饰促进肝癌细胞侵袭转移的分子机制和信号通路。为基于靶向CD147分子的肿瘤诊断和治疗提供新的线索。

恶性肿瘤的一个重要特征是细胞的糖基化修饰发生了显著变化。细胞表面糖蛋白糖基化形式的改变，对肿瘤细胞的侵袭转移等过程起重要作用。CD147分子是高度糖基化修饰的跨膜糖蛋白，是一个重要的肿瘤相关抗原和肿瘤药物靶点。. 本项目从CD147分子的三个糖基化位点，及其肿瘤相关糖组分两个角度，开展下列研究：1、CD147 分子的N-糖基化修饰在肝癌中的特异性改变及其与肝癌的临床分期与转移的相关性。2、研究影响CD147功能的关键N-糖基化位点，及糖基化位点的修饰影响肝癌进展的分子机制。3、研究CD147 分子的β1，6 N-乙酰胺基葡萄糖分支糖组分促进肝癌侵袭转移的分子机制，明确CD147 分子的肿瘤相关糖组分在肿瘤进展中的意义。. 经过研究，本项目阐明了CD147 分子的N-糖基化修饰促进肝癌侵袭转移的分子机制：即Asn152 N-糖基化修饰影响CD147分子折叠和降解及促进肝癌转移；CD147分子的β1，6分支糖组分促进其与integrin β1 的相互作用， 参与肝癌细胞EMT的过程中PI3K/Akt信号通路对GnT-V的正反馈调控机制，从而促进肝癌转移。以上研究结果揭示了肝癌中CD147分子的N-152糖基化位点及肝癌转移相关性糖组分β1，6分支糖组分在肝癌进展中的功能和重要意义。为基于靶向CD147 分子的肿瘤诊断和治疗提供了新的线索。