3D打印多相一体化支架缓释CTGF/TGFβ3用于修复半月板缺损的研究

On the basis of three-dimensional printing technology, growth factor-releasing meniscus scaffold could be manufactured. However, the existing melt extrusion technology could not realize the accurate deposition of the growth factors without affecting their activity. Thus, an improved growth factor-releasing multiphase scaffold manufacturing method was proposed based on coaxial extrusion and low temperature deposition. The research mainly focus on the following aspects: (1) Researching biomechanical properties of different regions in meniscus under load and proposing three-dimensional modeling and structural optimization methods of multiphase meniscus scaffold; (2) Investigating interaction characteristics of heterogeneous materials and formation mechanism of microstructures between and within layers and researching pneumatic drive control method; (3) Analyzing effects of deposition and releasing of growth factors on the structure and function of regenerated tissue and establishing growth factor-releasing method; (4) Setting up heterogeneous biomaterial 3D printing platform, verifying and optimizing structural parameters of multiphase scaffold and the growth factor-releasing mechanism and forming tissue engineering substitution approaching the native meniscus both anatomically and biomechanically. The results of this work would provide important theoretical support and reference on repair of complex tissues including bone, cartilage, periodontal and so on.

利用3D打印技术可以实现具备生长因子缓释功能的半月板支架快速成型。现有熔融挤出方式无法在不影响生长因子活性的情况下实现其空间范围内的精确沉积。因此，本项目提出基于同轴挤出与低温沉积的生长因子-多相半月板支架一体化快速成型方法，研究内容主要包括以下几个方面：（1）研究负载作用下半月板各区域组织生物力学变化特征，提出多相半月板支架三维建模及结构优化方法；（2）探索异质生物材料相互作用特征及层内与层片间微结构成型机理，研究多路气动驱动控制方法；（3）分析生长因子沉积、释放情况对再生组织结构及功能的影响机理，建立生长因子高精度分区控释策略；（4）搭建异质生物材料3D打印平台，验证并优化多相半月板支架结构参数与生长因子控释方法，旨在构建组织形态、生物力学性能均接近天然半月板的组织工程替代物。该研究工作所得研究成果对包括骨、软骨、牙周等在内的复杂组织修复具有重要的理论支撑作用和参考价值。

受运动或年龄性退化等原因，半月板损伤在各年龄人群临床病例中均很常见。半月板切除是目前常用的治疗方法，但术后易引起关节软骨退行性改变等问题。本项目旨在构建与天然健康半月板具有相似生物力学性能特征的可植入替代物，并实现植入结构的快速成型，使切除的半月板组织得到修复与再生。主要研究内容包括：（1）分析了半月板撕裂及半月板切除术后膝关节各组织生物力学变化情况，揭示了半月板各区域力学特性，及半月板损伤或缺失诱发膝关节骨关节炎与自发性软骨下骨坏死之间的作用机制；（2）研究了基于三周期极小曲面的梯度/多形貌多孔支架参数化建模方法，分析了不同结构对应力传导、半月板相邻骨组织与关节软骨的应力作用情况，提出了基于变形Primitive曲面的多孔半月板植入物，获得了与天然半月板力学特征相近的半月板植入物结构；（3）提出了可光固化的仿生双网络结构水凝胶，适用于包含半月板在内的软骨类组织缺损修复；（4）研究了熔融沉积/气动挤出结合的生物3D打印方法，构建了异质生物材料3D打印平台，完成了多孔半月板替代物快速成型及巴马小猪体内实验验证。与实心半月板相比，植入多孔假体的膝关节胫骨软骨压缩应力峰值、胫骨压缩应力峰值和胫骨剪切应力峰值分别降低了33.9%、20.5%和12.8%，胫骨软骨和胫骨上应力集中面积分别下降了69.7%和47%，负荷作用下内、外侧半月板挤出位移分别下降了26.9%和19.6%，有效预防了膝关节关节软骨间间隙变窄，降低了骨关节炎诱发几率，巴马小猪体内植入12周后多孔半月板再生组织呈现出内外侧的各向异性力学特征，压缩模量与健康半月板接近，股骨及胫骨软骨表面光滑、无明显损伤，软骨细胞外基质中黏多糖和II型胶原含量丰富，与健康软骨组织接近，得到了有效保护。该项目所得研究成果实现了与健康半月板之间生物力学性能相似的半月板替代物构建，对促进半月板损伤处组织修复与再生具有重要意义，同时有助于推动软骨再生水凝胶材料发展，实现异质生物材料的一体化快速制造。