缺氧预适应对成年小鼠脑缺血损伤引起的系统性炎症反应的作用及分子机制

Stroke is the leading cause of death in China.Cerebral ischemia not only induced the neuronal death in CNS, but also stimulate the systemic inflammatory response characterized with the release of immune cells from spleen,activation of peripheral neutrophils and macrophages as well as the production of cytokines.Suppress the systemic inflammatory response is a new strategy in the treatment of stroke. Hypoxic preconditioning protects neurons against lethal insult, however,its impact on the systemic inflammatory response following ischemia is still under investigation. Our previous research suggested that hypoxic preconditioning inhibited the releas of splenic cell after cerebral ischemia/reperfusion, the level of MMP-9 in circulation and the activation of M1 macrophages. ATP relased from the central nervous system stimulates the activation of neutrophil and macrophages via P2X7 receptor.Here, we hypothesis that hypoxic preconditioning promotes the expression of CD39 and CD73, which faciliate the systhesis of adenosine, and suppresses the systemic inflammatory response induced by cerebral ischemia.

脑卒中是我国发病率、致死率和致残率第一位的疾病。脑缺血不仅导致中枢神经元的损伤，而且会刺激外周免疫系统，引起脑组织继发性炎性损伤。抑制脑缺血引起的系统性炎症反应逐渐成为脑卒中的治疗靶点。缺氧预适应能够增加神经元对致死性损伤的耐受性，然而它在调节脑缺血损伤后外周免疫反应中的作用尚不清楚。我们证明了缺氧预适应对成年小鼠脑缺血/再灌注损伤的保护作用与抑制脾脏免疫细胞的动员、MMP-9的产生和M1小胶质细胞/巨噬细胞的激活有关。中枢细胞损伤释放的ATP通过作用于中性粒细胞和巨噬细胞上的P2X7受体导致其激活，引起炎症反应。本项目旨在阐明缺氧预适应是否是通过诱导炎症细胞HIF-1下游基因CD39或CD73的表达，促进ATP代谢生成腺苷，抑制M1巨噬细胞和中性粒细胞的激活，发挥神经保护作用的假说。

脑卒中是我国发病率、致死率和致残率第一位的疾病。脑缺血引起白质和灰质损伤进而导致短期甚至长期的神经功能障碍，给患者及其家庭带来沉重负担。寻找有效的预防和治疗脑卒中的策略一直是该领域科学家努力从事的工作。我们的研究中证实预缺氧对于缺血缺氧性脑损伤具有神经保护作用，研究中我们分别在成年小鼠大脑中动脉短暂性缺血损伤模型和新生大鼠脑缺血缺氧损伤模型上观察了预缺氧的神经保护作用，预缺氧能够明显减少缺血性脑损伤引起的组织缺失和白质损伤，其机制与维持少突胶质细胞前体细胞的分化成熟，抑制小胶质细胞的激活和外周免疫细胞浸润密切相关。脾脏切除能够明显减轻脑缺血损伤后外周免疫细胞的中枢浸润，减轻脑损伤，这一结果表明抑制脑缺血损伤后系统性的炎症反应确实对于减轻脑损伤具有重要意义。为了寻找更为有效的神经保护策略，我们探讨了限食预干预和Omega-3 PUFA预干预对脑缺血再灌注损伤的作用及分子机制，证明了成年小鼠维持4周的限食预干预的能够显著减少脑缺血再灌注引起的白质损伤，其神经保护作用与前人报道的sirt3和sirt1无关，而是通过促进外周adiponectin的表达增加，作用于中枢神经系统的少突胶质细胞表达的adiponectin受体实现对于脑白质的保护作用。Omega-3 PUFA的预干预可以促进成年甚至老年小鼠脑缺血损伤后的血管再生和神经元再生，有效维持了白质结构的完整性。我们深入探讨了新生大鼠脑缺血缺氧损伤引起血脑屏障结构破坏的的特点，并证实围产期预先给予Omega-3 PUFA能够有效地维持血脑屏障结构地完整性，其作用机制与Omega-3 PUFA抑制中枢和外周免疫细胞（中性粒细胞和巨噬细胞）MMPs的表达及活性有关。