去乙酰化酶SirT2介导脂肪水解及其改良脂代谢紊乱策略研究

As efficiency lipolysis is essential to excessive lipid removal and lipid homeostasis maintenance, to clarify the mechanism of lipolysis regulation is crucial for lipid metabolism disorder preventing and treatment. NAD+-dependent deacetylase Sirtuins, as important sensors of nutrient and energy availability, play important roles in maintaining lipid homeostasis in many tissues. Recently, we reported that SirT1 serves as a master regulator of lipolysis in liver. However, the roles of other sirtuins in lipolysis have not been yet clarified. SirT2 has been considered as a suppressor of adipocyte differentiation. Recently, our study revealed a previously unknown function of SirT2 in the control of lipolysis. In detail, SirT2 deacetylates ATGL, promotes ATGL-CGI58 interaction, and hence increases lipolysis. Moreover, the triglyceride (TG) level decreased dramatically in cells incubated with recombinant cell-permeate fusion SirT2 protein consisting of dNP2 sequence-dNP2-SirT2, suggesting a new approach to active lipolysis in tissues. This study will focuses on the role of SirT2 in lipolysis, and explore the mechanism that controls the deacetylation of ATGL and its function in TG degradation. Furthermore, this study will provide a novel therapeutic method of preventing and treating lipid metabolism disorder.

有效的脂肪水解是防止体内脂肪过度堆积，维持脂代谢平衡的重要过程，研究其发生与调控机制是防治脂代谢紊乱性疾病的关键。去乙酰化酶Sirtuins家族是脂代谢的重要调控者，我们前期报道SirT1作为脂肪降解的关键因子，抵抗脂肪肝的形成，而Sirtuins家族其他蛋白对脂代谢的调控研究仍未透彻。SirT2被认为是调控脂肪细胞分化的重要蛋白，我们的研究则首次确定SirT2能直接调控脂肪水解：SirT2参与甘油三酯（TG）降解；SirT2结合TG水解酶ATGL，对其去乙酰化，并调控其水解酶活性。基于以上结果，我们将细胞穿膜肽CPP-SirT2融合蛋白导入细胞，能有效降解细胞中的TG，为脂肪水解提供新思路。本课题拟深入研究SirT2调控ATGL的分子机制以及ATGL乙酰化修饰对脂肪水解的影响，进而利用CPP-SirT2 治疗细胞和组织的脂肪堆积难题，为脂代谢紊乱性疾病的研究提供新理论、新靶点和新思路。

脂代谢紊乱性疾病是由于机体内脂肪合成与分解失衡导致，严重危害人类健康。了解其发生与调控的机制是防治的关键，然而目前的研究还有待深入。组蛋白去乙酰化酶Sirtuins家族作为响应能量和调节代谢的关键蛋白，在脂代谢调控中的作用越来越重要，但是Sirtuins活性调控及其下游活性调控机制研究并不是很透彻。在此课题中，我们研究SirT2与脂代谢的调控。我们发现SirT2通过调节脂滴的降解参与脂代谢调节；进一步研究机制发现SirT2与脂肪水解的第一步甘油三酯水解酶ATGL相互作用，影响ATGL与其激活蛋白CGI58的相互作用，影响ATGL的水解酶活性；SirT2去乙酰化ATGL，去乙酰化位点为K239，ATGL-K239位点的去乙酰化介导ATGL-CGI58作用以及ATGL的水解酶活性，最后我们用TAT-ATGL-K239位点去乙酰化形式（K239R）融合蛋白导入细胞，降解细胞中的甘油三酯（TG），并且降低动脉粥样硬化的发生。上述研究为SirT2作为治疗脂代谢紊乱性疾病的靶点提供分子基础与理论依据，为开发新的药物和治疗方法提供可行性。