小鼠脊髓损伤后局部不同的免疫炎症反应对脊髓神经干细胞/前体细胞作用的研究

脊髓损伤后的内环境改变不再适合神经发生，是导致神经干细胞/神经前体细胞（NSC/NPC）移植疗效不佳的原因，而其中的免疫炎症反应是最主要的病理过程之一。研究表明不同的免疫炎症类型可导致不同的预后。我们前期研究发现：免疫缺陷的裸鼠脊髓损伤后，其恢复程度远好于正常小鼠，该动物脊髓损伤处M2型细胞浸润远多于脊髓损伤的正常小鼠，同时在脊髓中央管处发现DCX（未成熟神经元标志）细胞数量较正常小鼠多。这些结果提示：脊髓损伤后不同的免疫炎症类型可能对脊髓内NSC/NPC增殖和分化有着不同的影响。因此本研究拟通过建立正常和免疫缺陷小鼠的脊髓夹伤模型，重点观察该模型动物的I型（包括Th1和M1）和II型（包括Th2和M2）免疫炎症反应对内源性的NSC/NPC增殖和分化的影响，从而找到适合神经发生的内环境，为应用NSC/NPC治疗脊髓损伤提供有价值理论依据。

脊髓损伤(SCI)后由于中枢神经系统(CNS)中神经元的再生能力有限，会引发严重的后果。利用移植的神经干细胞/神经前体细胞（NS/PCs）可以取代丢失的神经元，促进脊髓损伤后的修复和功能可塑性的提高，因此寻找适合应用NS/PCs移植治疗的环境，是对脊髓损伤很有前途的治疗策略。巨噬细胞是脊髓损伤后重要的炎症细胞，是改变损伤环境的分泌因子的主要来源。我们应用骨髓来源的M1和M2极化的巨噬细胞的条件培养基(CM)培养小鼠的NS/PCs：在M1条件培养基中，脊髓NS/PCs主要向星形胶质细胞方向分化；而M2条件培养基中，脊髓NS/PCs向神经元和少突胶质细胞方向分化。同样, NS/PCs 和M1型巨噬细胞共移植到完整的和损伤的小鼠脊髓中，增加了星形胶质细胞数量；NS/PCs 和M2型巨噬细胞共移植后增加了神经元和少突胶质细胞的数量。而且，NS/PCs和M2型巨噬细胞共移植后得到了已整合到受体小鼠神经环路中的神经元，提高了运动功能的恢复。有趣的是其中与M1型巨噬细胞共移植的干细胞会向吻侧发生长距离的迁移，并且趋化因子受体4（CXCR4）信号通路参与该现象的调控，而与M2型巨噬细胞共移植的干细胞会比较集中分布于移植区域。综上所述,这些发现提示NS/PCs与极化巨噬细胞共移植是治疗脊髓损伤的有效方法。