MiR-221/222调控心肌重塑的分子机制

心肌重塑是各种心血管疾病的重要病理表现，microRNA的发现为认识这一重要疾病提供了全新视角。MiR-221和222同属一个基因簇，协同表达。我们前期研究发现miR-221/222能够诱发心肌细胞肥大，在此基础上，本课题将进一步深入研究miR-221/222调控心肌重塑的分子机制：1）以乳大鼠心肌细胞为体外模型，明确miR-221/222对心肌细胞肥大和凋亡的调控作用及相关信号通路；2）建立心肌特异高表达miR-221和222的转基因小鼠，研究其对体内心肌重塑的调控机理；3）TAC手术建立野生型小鼠心肌重塑疾病模型，通过注射antagomir抑制miR-221/222表达，探讨miR-221/222作为治疗靶点的可能性及效果。通过本研究，我们期望能够明确miR-221/222对心肌重塑的调控作用及分子机制，完善我们对心肌重塑的认知，并为治疗病理性心肌重塑提供干预靶点和知识储备。

通过本课题三年研究，我们发现miR-221在主动脉缩窄（TAC）术诱导的压力超负荷致心肌肥厚、心衰小鼠模型以及肥厚型心肌病患者心肌组织中，均显著上调。体外转染新生大鼠心肌细胞高表达miR-221诱发心肌细胞肥大；心肌特异高表达miR-221的小鼠在4周龄即出现心衰，同时自噬被显著抑制。体外及体内实验发现miR-221通过激活mTOR调控自噬，同时我们也证实mTOR激活和自噬抑制是miR-221诱发心肌重构不可或缺的。我们发现p27是miR-221调控自噬和心肌重构的主要介导因子，它通过CDK2相互作用，介导了p27对心肌重构的调控。结论：我们首次发现miR-221是心肌重构的重要调控分子，并揭示了一条新的心肌细胞自噬调控通路miR-221/p27/CDK2/mTOR。