靶向释放硫化氢的免疫抗癌药物的开发

As the third endogenous gaseous signaling molecule, Hydrogen sulfide has attracted extensive research interest. It has been shown to play important roles in both physiology and pathology. There have been more and more reports on the anticancer effect of hydrogen sulfide. In my previous study, a series of H2S donors with a core structure of P=S showed good anticancer activity. Recently, it is reported in “Immunity” that H2S promotes regulatory T (Treg) cell differentiation and maintain immune homeostasis. Thus, we proposed that H2S releasing drugs which target immune system would be able to promote the differentiation of Treg cell to tumor attacking T cell, which will significantly increase the anticancer effect. In the current project, we will focus on (1) Design and synthesis of a series of H2S target releasing compounds; (2) Investigation of the drug activity both in cells and animals to find lead compound through SAR. (3) Understanding of the anticancer mechanism of H2S via studying of its effect on a series of cytokines, providing lead compound and theoritical support for the development of the next generation of H2S anticancer drugs.

近年来，硫化氢作为继一氧化氮与一氧化碳之后的第三个内源性气体信号分子吸引了广泛的科学研究兴趣。硫化氢在生理和病理状态中都具有很重要的调节作用。越来越多的文献报道硫化氢具有很好的抗癌细胞增殖与抗肿瘤生长的作用。在本人的研究过程中，一系列基于磷硫双键的硫化氢缓释化合物展现出很好的抗癌效果。最近《免疫学》杂志报道硫化氢可以调节Treg细胞的分化从而保持免疫动态平衡。因此，合成靶向免疫系统的硫化氢缓释药物，通过机体免疫调节，促使T细胞分化为杀伤性T细胞，将大大提高抗癌效果。本项目拟重点开展：（1）设计、合成一系列具有靶向性的新型硫化氢缓释药物；（2）开展体外、细胞和动物模型实验，通过构效关系研究，鉴定和发现先导化合物；（3）通过研究硫化氢缓释药物对一系列细胞因子的影响，发现硫化氢抗癌的作用机理，为下一步开发基于硫化氢的抗癌药物提供先导化合物和奠定理论基础。

近年来，硫化氢作为内源性气体信号分子吸引了广泛的科研兴趣。硫化氢被发现在生理和病理状态中都具有很重要的调节作用。用于硫化氢定量检测的荧光探针的研究亦随之兴起。在课题组的研究过程中，一系列基于磷硫双键的硫化氢缓释化合物展现出很好的抗癌效果。本项目基于上述研究成果，进一步优化了硫化氢缓释化合物的结构，合成了一系列具有显著抗癌效果的硫化氢供体（IC50达6 μM），明显优于目前广泛研究的硫化氢供体GYY4137（IC50约350 μM）。课题组还合成了上述硫化氢供体的负对照化合物，该化合物结构相似但是不能释放硫化氢，经过测试，其抗癌活性IC50>400 μM。实验结果证明了硫化氢在化合物抗癌活性中的重要作用。在硫化氢活性研究中，定量检测至关重要。课题组合成了具有良好水溶性的硫化氢荧光探针。与硫化氢反应20分钟后，探针的荧光响应强度增加30余倍，且荧光强度与硫化氢浓度成线性关系，线性相关系数达0.995。在一系列活性硫化物与无机盐中， 该探针对硫化物具有良好的选择性，且该探针在细胞内也可以实现硫化氢检测。此探针在未来可以用于细胞内硫化氢的检测甚至定量，为研究硫化氢在细胞内甚至动物体内的浓度水平提供重要的工具。