环境pH智能响应PEG化糖脂嫁接物胶束给药系统研究

安全高效的药物治疗是靶向给药系统研究的最终目标。药物的病灶组织和细胞的高度分布是实现安全高效治疗的基本要求。本研究以具有快速细胞摄取和细胞器分布的壳聚糖硬脂酸嫁接物胶束为基础，采用pH敏感键为桥链，开展壳聚糖硬脂酸嫁接物的聚乙二醇修饰研究；以嫁接物胶束的聚乙二醇修饰，减少巨噬细胞和正常细胞摄取，延长体内循环时间，提高肿瘤组织分布；以pH敏感性桥链对肿瘤组织低pH环境响应技术，脱除载体中的聚乙二醇，实现嫁接物胶束的肿瘤细胞高效摄取，达到药物安全高效治疗的目的。研究聚乙二醇修饰比例与嫁接物胶束的巨噬细胞和正常细胞摄取、体内滞留时间和肿瘤组织分布的相关性；环境pH的变化对聚乙二醇链脱除以及嫁接物胶束的肿瘤细胞摄取的影响；以阿霉素为模型药物，研究聚乙二醇化嫁接物胶束的药物负载与控释能力，评价给药系统的体内外抗肿瘤疗效。为安全高效的药物靶向治疗提供新思路、新方法，推动我国药物研发的自主创新能力。

安全高效的药物治疗是靶向给药系统研究的最终目标。药物的病灶组织和细胞的高度分布是实现安全高效治疗的基本要求。本研究首先采用碳二亚胺偶联法可控合成壳聚糖硬脂酸嫁接物；在此基础上，以pH敏感的顺乌头酸酐(CA)为链桥，在壳聚糖硬脂酸嫁接物的壳聚糖骨架上接枝PEG，通过两步反应合成pH敏感性PEG化壳聚糖硬脂酸嫁接物；以端醛基化PEG与壳聚糖硬脂酸嫁接物的壳聚糖上残留氨基的化学反应合成PH非敏感性PEG化壳聚糖硬脂酸嫁接物，并以此为对照，研究pH敏感性PEG化壳聚糖硬脂酸嫁接物的PEG链段在不同pH环境条件下的脱除速率，结果表明在弱酸性条件下pH敏感性嫁接物的PEG脱除速率要显著快于非PEG敏感性嫁接物；采用水难溶性抗肿瘤药物阿霉素碱基为模型药物，研究pH敏感性PEG化壳聚糖硬脂酸嫁接物的载药性能和药物在不同pH条件下的体外释放，结果表明PEG化壳聚糖硬脂酸嫁接物胶束具有良好的药物负载功能，在弱酸性条件下具有较快的药物释放速率，其结果有利于给药系统在体内循环时具有缓慢的药物释放，而到达肿瘤组织后，基于肿瘤组织的低pH环境，加速药物的释放；采用肿瘤细胞和正常细胞为模型细胞的细胞研究结果显示：嫁接物载体材料具有较低的细胞毒性，壳聚糖硬脂酸嫁接物经PEG修饰后可显著减少嫁接物的正常和肿瘤细胞的摄取，而pH敏感性PEG化壳聚糖硬脂酸嫁接物胶束在低pH环境条件下，脱除PEG连断后加速胶束的细胞摄取，从而体现出较高的肿瘤细胞杀灭能力；采用荷瘤模型动物的体内脏器组织分布和抗肿瘤药效学研究结果显示：壳聚糖硬脂酸嫁接物胶束具有良好的肿瘤组织靶向分布能力，而PEG化修饰后，由于聚乙二醇的长循环作用，肿瘤组织的分布进一步增强，采用pH敏感性PEG化修饰的壳聚糖硬脂酸嫁接物胶束具有最强的肿瘤组织分布；在相同给药剂量，PEG非敏感化修饰后抗肿瘤疗效有所降低，而采用PEG敏感化修饰后疗效增加，体现出与壳聚糖硬脂酸嫁接物胶束相同的疗效，但其整体动物和心脏毒性明显低于阳性市售制剂和壳聚糖硬脂酸嫁接物胶束。上述研究结果为安全高效的抗肿瘤靶向给药系统的设计和研究，提供了新思路和方法。