CB2受体与G蛋白双链折叠动力学研究

CB2 receptor (cannabinoid receptor 2) coupling G proteins had a strong inhibitory effect on pain in biological systems. Previous studies indicated that the active CB2 receptor coupled with the downstream of Gi and Gs proteins mediated analgesic signal pathways. However, the interaction between CB2 and Gs was not clear until now. The purpose of this proposal is to construct and test eligible force field to simulate the transmembrane protein, CB2 receptor by UNRES model, and develop dual-chain protein folding program to simulate interactions between CB2 receptor and G-protein and study the interaction mechanisms. The results of simulations will be meaningful for the further prediction of interaction between CB2 receptor and Gs protein. As a whole, this proposal will not only focus on peripheral analgesic mechanisms, but also provide new methods to study protein-protein interaction problems.

CB2（大麻素2型）受体与G蛋白体系在生物体内与镇痛机制密切相关。实验表明CB2受体激活后，与G蛋白的两类亚型Gi和Gq存在相互作用，但与Gs蛋白是否存在相互作用仍未知。本课题将发展联合残基模型UNRES膜蛋白模拟和双蛋白质链折叠动力学方法，对膜蛋白CB2受体进行分子动力学模拟，研究CB2受体和G蛋白双链折叠作用过程和机制，预测它与Gs蛋白是否偶联。这项研究不仅将为探寻外周镇痛机制研究提供新的理论依据，也将为其他蛋白质体系的研究提供新的方法和思路。

一般认为，CB2受体存在于外周组织中，对一些炎症，慢性神经性引起的疼痛都会起到镇痛的作用，但是其镇痛机制目前还不清楚。我们试图不仅应用，更同时发展分子模拟的方法，希望可以为实际的疾病相关问题找到新的研究方法和解决线索。这里主要有两方面工作：一、发展简化模型的方法---UNRES，也为今后的大蛋白系统的科研工作提供基础；二、CB2 受体的作用机制研究。对第一方面的工作，我们成功的推广UNRES模型到和实际蛋白质化学反应过程相比拟的大规模的动力学模拟上，随后我们进一步尝试对多链的模拟，这些结果都表明，简化模型为研究大蛋白的系统提供了可行的方法。另一方面，我们通过全原子模拟和生化实验的方法，找到了一条新的CB2 受体和下游G蛋白的作用通路。