PQ致损肺微血管内皮细胞屏障结构和信号传递、功能调控研究

百草枯中毒急性肺损伤发病机制不明，疗效不理想，死亡率居仍高居不下。维持肺微血管内皮屏障结构的稳定和完整性，促进肺微血管内皮屏障的修复可能成为急性肺损伤治疗策略的新方向，但尚不清楚其具体过程和重要物质、关键位点。 近年来，对于血管内皮细胞通透性变化情况已有所知，对急性肺损伤肺微血管通透性调控机制研究也开始受到关注。但是，对于功能有关的结构基础的研究和信号传递机制、分子调控仍然知之甚少。因此，探索肺微血管内皮的通透性在百草枯急性中毒肺损伤的作用以及调控机制十分重要。本课题从多层次、多角度，采用细胞生物学、分子生物学和电镜技术的方法从细胞变化和分子信号传导探讨百草枯急性中毒肺损伤时肺微血管内皮细胞屏障结构和功能受损的原因及其调控机制，其结果将为有效治疗的新策略奠定理论基础-维护血管内皮屏障功能结构和功能的稳定，对早期治疗百草枯急性中毒肺损伤有重要意义。

百草枯中毒是世界范围内十分常见的高致死性疾病，主要病理损伤为急性肺损伤及继发性的广泛肺纤维化。肺泡血管内皮细胞层损伤是其中重要的损伤环节。本研究通过体外内皮细胞单层的百草枯中毒模型，结合各种基因干预技术，探索了百草枯所致的内皮屏障的损伤，细胞旁通透性和跨细胞通透性增加的具体机制和相关激酶在其分子机制中的作用，结果发现：（1）百草枯可直接导致内皮细胞毒性损伤；（2）百草枯可导致内皮屏障通透性增加，包括细胞旁通透性和跨细胞通透性的增加；（3）上述屏障功能损伤的具体机制表现为内皮细胞间连接蛋白p120损伤，细胞骨架蛋白F-actin形态和结构改变，caveolin-1蛋白表达和功能增加多个方面；（4）细胞旁通透性的增加的具体分子机制与RhoGTP激酶家族的活性增加及其导致的MLCK激活有关，跨细胞通透性的增加与caveolin-1的改变有关，相关靶点干预可减轻百草枯所致内皮损伤。