夹竹桃科植物中两类孕甾烷糖苷的化学及其免疫抑制和食欲抑制活性研究

Natural products are major source of new drug leads, and discovery of biologically active substances according to indications of Chinese traditional and folk medicines represents an efficient research method. In our previous investigation, two types of pregnane glycosides with immunosuppresive activity and appetite inhibition effect were discovered from anti-rheumatism traditional Chinese medicine Xiang Jia Pi (roots of Periploca sepium) and Chinese endemic herb medicine Bai Shou Wu (roots of Cynanchum auriculatum) with bodyweight losing effect of the family Apocynaceae, respectively. Due to limitation of the numbers of compounds isolated and subjected to bioassay, structure and biological activity relationship and mechanism of action are still not well known. In this research project, we plan to isolate and identify natural pregnane glycosides contained in Xiang Jia Pi and Bai Shou Wu more thoroughly, prepare their structural derivatives, analysis their SAR based on biossay results to get crucial structural information, and explore mechanism of pharmacological action of those biologically active pregnane glycosides. The planned investigation may help to elucidate the substances responsible for the medicinal usages of Xiang Jia Pi and Bai Shou Wu, and provide scientific basis for modern development and utilization of the two herbal medicines along with those of the genus Periploca and Cynanchum, and is also important to the discovery of new drug leads in the autoimmune diseases and obesity categories.

天然产物是发现新药先导化合物的重要来源，根据中草药的功效寻找相关生物活性物质是一条有效途径。在前期研究工作中，我们从夹竹桃科杠柳属具有治疗类风湿性关节炎功效的传统中药香加皮和具有减轻动物体重作用的鹅绒藤属我国特有药材白首乌中发现两类分别具有显著免疫抑制活性和食欲抑制功效的孕甾烷糖苷类化合物。鉴于迄今已分离和测定生物活性的这两类化合物的数目有限，相关构效关系及作用机理仍有待进一步研究。本项目拟在已有工作基础上，对药材香加皮和白首乌中的天然孕甾烷糖苷类化合物进行深入的化学成分分析及利用合成方法制备其结构类似物，并通过生物活性测试确定两类化合物发挥免疫抑制活性和食欲抑制功效的关键结构信息，同时对其作用机理进行探索性研究。本研究有助于深入阐明香加皮和白首乌的药效作用物质基础，为这两种及同属其他药用植物资源的现代化开发利用提供科学依据，对治疗自身免疫性疾病和肥胖症药物先导化合物的发现也具有重要价值。

天然产物是发现新药先导化合物的重要来源，根据中草药的功效寻找相关生物活性物质是一条有效途径。通过本项目研究，我们从具有治疗类风湿性关节炎功效的传统中药香加皮中分离鉴定出9个新的具有原酸酯基团的C21孕甾烷糖苷类化合物，从杠柳属近期新发现品种黄花杠柳的根皮中分离鉴定32个化合物，其中包括4个新的具有原酸酯基团的C21孕甾烷糖苷类化合物和5个其他结构类型新化合物。通过化学反应和X-射线单晶衍射方法，首次确定了该类化合物骨架的的绝对构型。构效关系分析表明原酸酯基团和C21孕甾烷糖苷中糖链的长度对免疫调节活性具有显著影响。通过反复摸索，现已确定富集含有原酸酯基团C21孕甾烷糖苷类化合物的提取工艺，并已完成中试放大试验，现正在进行治疗类风湿性关节炎药物的系统性临床前研究。通过对鹅绒藤属植物青阳参进行化学成分研究，从中分离鉴定了22个C21孕甾烷糖苷类化合物，其中6个为新化合物；对同属植物隔山消进行化学成分研究，从中共分离鉴定9个新的C21孕甾烷糖苷类化合物，2个新的蛇麻烷内酯类化合物以及16个已知化合物。通过动物体内试验，进一步确证鹅绒藤属植物耳叶牛皮消中的主要C21孕甾烷糖苷wilfoside C1N和wilfoside K1N具有食欲抑制作用，而其苷元caudatin则不具有该活性，说明糖链是该类化合物发挥食欲抑制作用的必要基团，其作用机理值得进一步研究。除食欲抑制作用外，我们还对分得的主要C21孕甾烷糖苷类化合物利用斑马鱼和小鼠模型进行了抗癫痫活性测试，确定其中一些化合物具有显著的体内活性。在本项目资助下，迄今已发表4篇学术论文，新申请专利1项，其他一些实验结果正在整理之中。该项目研究结果有助于利用杠柳属和鹅绒藤属植物资源开发新型天然药物。