联苯环肽类天然产物的全合成和轴手性构象诱导的研究

New Cyclic peptides Biphenomycin（Biphenomycin A, B, C）can kill or inhibit the Gram-positive bacteria growth, bearing a special structure of biaryl and cyclic peptide. Because of the biaryl, M- and P- configuration exist. On the basis of the special structure and the important biological properties,the project will complete the asymmetric total synthesis of Biphenomycin C, and design a series of structure analogue which bearing different amino acid and different stereo-configuration,and investigate the influence between the structure of cyclic peptide and stereo-configuration,try to summed up a general rule,and preliminary exploration of the SAR (Structure Activity Relationship) will be completed. This project can enrich the content of the axial chiral conformation in the chemistry of natural products, will further natural products total synthesischemistry, will contribute to the application of research in the field of drug molecular design and synthesis.

新型环肽类抗生素分子Biphenomycin (Biphenomycin A, B，C)具有有效杀死或者抑制革兰氏阳性菌生长的生物活性。由于分子中联苯结构的存在，使这类天然产物具有M-/P-两种联苯轴手性构象。基于Biphenomycin C结构的特殊性及生物活性的重要性，本项目将进行Biphenomycin C的全合成研究，并设计合成一系列含有不同氨基酸、不同手性构型的Biphenomycin 类似物，考察分子中环肽结构对联苯轴手性构型的影响，并试图总结出环肽结构和手性构型对联苯环肽类天然产物轴手性M-/P-构象的诱导规律，即对联苯环肽类化合物的"结构-活性关系(SAR)"做出初步探索，丰富天然产物化学中对于轴手性构象研究的内容，以弥补国内外在这一研究领域的空白。这将进一步为天然产物全合成化学、药物分子设计、药物分子靶向合成等应用领域的研究作出贡献。

新型环肽类抗生素分子Biphenomycin (Biphenomycin A, B，C)具有有效杀死或者抑制革兰氏阳性菌生长的生物活性。由于分子中联苯结构的存在，使这类天然产物具有M-/P-两种联苯轴手性构象。我们采用了Suzuki-Miyaura偶联和大环关环反应作为关键步，发展了一种合成双酚霉素盐酸盐的新方法。所有双酚霉素异构体及无保护基的类似物的结构都经过NMR、CD谱和结构计算确认。.双酚霉素的两种轴手性异构体可以通过调节原料肽中氨基酸的手性构型来便捷制备。结果显示肽中氨基酸的手性构型和反应溶剂直接影响到双酚霉素及基类似物的轴手性构型。更为重要的是我们发现当C-和N-的氨基酸的手性一致的时候，双酚霉素及基类似物的轴手性构型可以预测，当C-和N-的氨基酸的手性不一致的时候，双酚霉素及基类似物的轴手性构型与溶剂性质密切相关。这一发现很可能用于设计其它联苯类结构的轴手性构型，并且很可能用于改变双酚类抗生素与靶向分子的亲和性。.除了完成双酚霉素及其类似物的合成外，我们课题组还完成了另外两个关于金属催化的项目。在第一个项目中，我们采用Pd催化下苯丙氨酸衍生物的直接胺化反应发展了一套制备indoline-2-carboxylate的方法，该方法非常高效且能与其它多种官能团兼容。关键步采用了methoxyiminoacyl (MIA)作为导向基及F+作为氧化剂。另外，我们实验室对这个导向基应在其它反应类型的应用及其详细机理正在进行研究。.另一方面，我们以N-sulfony-1,2,3-triazoles和异恶唑为原料，开发了一种新的Rh(II)催化下的双环化反应，为多取代的N-aminopyrroles提供了一种高效的合成方法。更重要的是在该环加成反应中采用了N-sulfony-1,2,3-triazoles作为[2C]组分。因此，当前的工作结合之前的工作，清楚地说明了合成Rh-AVC作为[2C]组分是有非常有意义但是目前研究不多。同时，我们实验室也将在这个方向努力开发更多新的反应。