基于新双齿定位基过渡金属催化的直接C-H键活化/C-C键形成

In the cutting-edge field of transition-metal catalyzed C-H bond activation/functionalization, bidentate directing groups have turned into current research focuses due to the bidentate ones showing much better coordinative activating function than that of the monodentate ones. On the basis of O-substituted oxime ethers acting as the effective monodentate directing groups, in the project, we design novel bidentate chelating directing groups composed of a neutral σ-donor L-type ligand and an anionic X-type ligand to carry out the researches on transition-metal catalyzed C-C bond formation via activating inert proximal Csp2-H and Csp3-H bond. The common noble metal palladium and the first row transition metal of copper are investigated as preferable catalysts. The constructions of C-C bonds are involved with formation of Csp2-Csp2, Csp2-Csp3 and Csp3-Csp3 bond, along with arylating reagent, alkylating reagent and heterocyclic pharmacophore as coupling partners (coupling reagents). The plausible reaction mechanisms will be proposed through preparation and verification of a thermodynamically stable metallacyclic intermediate activating C-H bond, as well as test of kinetic isotope effect. The studies are anticipated to provide the atom-economic and regioselective C-C bond building tools for synthesis and structural modification of pharmaceuticals.

在过渡金属催化的C-H键活化/官能化前沿研究领域，由于双齿定位基较单齿定位基具有更强的配位活化性能而成为当前的研究热点。本课题以有效的O-取代肟醚单齿定位基为基础，设计新的中性σ-供体L型-阴离子X型双齿螯合定位基，开展过渡金属催化、活化惰性邻近Csp2-H 和Csp3-H键形成C-C键的研究。普通贵金属钯与第一行廉价过渡金属铜作为主要的催化剂被实施调查。C-C键构建涉及Csp2-Csp2、Csp2-Csp3和Csp3-Csp3键的形成，以芳基化试剂、烷基化试剂、以及杂环药效核作为偶合对子（偶合试剂）。通过制备与验证热力学稳定的金属环化C-H键活化中间体、测试动力学同位素效应来提出合理的反应机理。该研究将为药物合成与结构修饰提供原子经济、区域选择性的C-C键构建工具。

在过渡金属催化C–H键活化/官能化前沿研究领域，双齿定位基较单齿定位基具有更强的配位活化性能，成为当前该领域研究热点。与此同时，单齿定位基由于结构简单，其研究方兴未艾。本课题以单齿肟醚定位基为基础，开发多种配位能力强的双齿定位基和单齿定位基，应用于多种官能化研究。.本项目发展了以O-芳甲基酮肟丙酮酸乙酯、2-氨基-5-氯苯-1H-吡唑、2-氨基-5,6-二氟苯-1H-吡唑、2,4,6-三甲氧基苯甲醛肟醚为新型双齿定位基，在金属催化下，实现了C–H键活化/C(sp2)–H芳基化、C(sp2)–H硫醚化、C(sp3)–H芳基化、C(sp3)–H芳酰氧基化反应。进一步地，该项目实现了吡唑导向的C(sp2)–H芳酰基化与芳基化、噻唑导向的C(sp2)–H碘化反应和肟醚导向的C(sp2)–H活化/芳酰基化、α-氟烯基化、酰胺化、烯化/环化串联反应。此外，以苯并异噁唑为底物，发展了导向的自身偶联、羟基化反应，以及非导向的酸性C(sp2)–H烯基化反应。开发了具有应用价值的尼达尼布合成新方法。值得注意的是，在上述工作启发下，我们发展了以二苯胺类为底物，BBr3为硼源，金刚烷羰基为导向基，在室温无金属条件下直接合成二苯胺硼酸酯类化合物的方法。.这些直接的C–H官能化方法具有较好的底物普适性和官能团容忍性，大部分定位基在温和条件下即可移除。通过制备和验证热力学稳定金属环化C–H键活化中间体、或测试动力学同位素效应，提出了合理的反应机理。这些研究在药物发现领域显示出较高的科学价值。.在基金的资助下，我们在国际刊物上发表17篇SCI收录研究论文，1篇国内核心期刊论文。