尼古丁治疗溃疡性结肠炎的microRNA-124机制研究

Although it is generally believed that nicotine accounts for the beneficial effect of smoking on ulcerative colitis (UC), the underlying mechanisms remain not well-understood. Our previous finding that nicotine inhibits inflammatory responses through inducing miR-124 prompted us to ask whether the miRNA is involved in the protective action of nicotine against UC. We found that miR-124 expression is upregulated in colon tissues from UC patients and DSS-induced mice, nicotine treatment further elevated miR-124 expression in ulcerative colon tissues, and augmented miR-124 expression in lymphocytes isolated from human ulcerative colonic mucosa. These data indicated that nicotine might exert its protective action in UC through inducing miR-124 and inhibiting STAT3, suggesting that the miR-124 is a potential target for the therapeutic intervention of UC.

大量研究表明尼古丁对溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis,UC)患者有一定的保护作用，但其作用机制尚不明确，且尼古丁副作用较多。我们前期研究发现，尼古丁作为α7nAChR受体的激动剂，可以激活胆碱能抗炎通路，升高microRNA-124，并且靶向STAT3，从而控制炎症。本项目预实验也表明：microRNA-124在UC患者和DSS造模的UC小鼠模型中表达升高，且尼古丁处理可进一步升高microRNA-124。由此提出假设：尼古丁很可能是通过升高microRNA-124的水平，从而抑制STAT3磷酸化，发挥抑制炎症、预防和治疗UC的作用。本项目聚焦microRNA-124，系统对尼古丁治疗溃疡性结肠炎的microRNA-124机制进行研究，为溃疡性结肠炎的治疗提供新的可能靶点microRNA-124，有望发展新的治疗药物。

溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）是结肠黏膜的特发性、慢性炎性疾病，其传统治疗主要采用氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂等，这些药物并非对所有病人都有效，而且治标不治本，受限于其副反应，并会有停药反应。临床及基础研究发现尼古丁对UC有治疗作用，但机制尚不明确，且尼古丁副作用较多不适合推广治疗。本项目研究发现，microRNA-124介导了尼古丁这一治疗作用，有望成为溃疡性结肠炎治疗的新靶点。尼古丁显著上调治疗溃疡性结肠炎患者和DSS肠炎模型小鼠结肠组织和细胞的microRNA-124水平，并且可以缓解DSS造模小鼠的症状。而敲减microRNA-124减弱了尼古丁对DSS肠炎的保护作用，还可减弱尼古丁对结肠上皮细胞迁移、增殖等功能的促进作用和抑炎作用，并且直接过表达microRNA-124对DSS肠炎有明显治疗作用。进一步研究表明尼古丁通过抑制结肠组织STAT3活化保护DSS肠炎，而microRNA-124介导尼古丁这一作用。这些结果表明尼古丁通过升高miR-124水平，抑制结肠组织STAT3活化从而保护溃疡性结肠炎。此外，我们还发现了尼古丁通过miR-124促进Th1/Th2平衡向Th1方向移动，保护溃疡性结肠炎。本项目的完成阐明了尼古丁治疗溃疡性结肠炎的机制，提示microRNA-124有望成为溃疡性结肠炎研究和治疗的新靶点，具有广阔的研究和应用前景。本研究相关成果目前发表在Frontiers in Immunology、J Mol Med (Berl)和Immunotherapy，其中两篇论文发表杂志的五年平均IF大于5分。相关成果多次参加国际/国内会议交流，受到广泛认可，并获得青年优秀论文优秀奖、优秀海报奖等荣誉。培养研究生2名、本科生1名，1人入选上海市“科技创新行动计划”青年科技英才扬帆计划。