中药复方地黄方调控基底神经节环路缓解帕金森病异动症的研究

左旋多巴（LD）类制剂是帕金森病（PD）的金标准治疗药物，但其诱发的异动症（LID）给患者带来了巨大痛苦。如何缓解LD制剂诱发的LID，是今后研究的重点。我们正在进行的国家自然基金项目（NO.30672684，2009年12月结题）发现，中药复方地黄方对LID有明显的缓解作用，其机理可能与调控LID基底神经节环路功能有关。.本研究采用6-羟基多巴胺注射于大鼠偏侧黑质致PD模型，对PD模型进一步腹腔注射左旋多巴／苄丝肼制备LID大鼠模型。将成功的LID模型随机分为LID模型组、复方地黄方组（复方地黄方+ LID），并设正常对照组、假手术组。针对LID基底神经节环路功能异常环节，每组在不同的时间点（4周、6周），分别从功能、细胞、蛋白、分子生物学角度，全面、动态揭示复方地黄方对LID的影响，验证、探讨复方地黄方缓解LID的作用及机制，以期为PD及LID的临床治疗提供依据。

随着人口的老年化，帕金森病（PD）的发病率日渐攀升。左旋多巴（L-dopa）类制剂是PD的主要治疗药物，但其诱发的异动症（LID）给患者带来了巨大痛苦。如何缓解LID的发生发展，是迄今神经科学研究的重点、热点课题。我们前期的研究表明，中药复方地黄方可明显缓解LID。本研究在6-羟基多巴胺注射于大鼠偏侧黑质致PD模型的基础上，进一步腹腔注射L-dopa（50mg/kg）2周制备LID大鼠模型。将成功的LID模型大鼠随机分为LID模型组、复方地黄方组（复方地黄方+ LID），并设正常对照组、假手术组。每组在4周、6周，分别从功能、细胞、蛋白、分子生物学角度，观察了复方地黄方对LID基底神经节环路变化的影响。结果发现，（1）50mg/kg剂量L-dopa制备的LID大鼠模型，具有典型的神经行为学改变，模型稳定、可靠。（2）LID模型大鼠出现了基底神经节环路失衡，表现为D1受体、D2受体表达异常，DARPP-32磷酸化状态改变，PDyn mRNA、PPEmRNA、NGFI-BmRNA表达增加，Asp、Glu含量升高，NMDA-R1和NMDA-R2表达上调，D1受体介导的直接通路活动增加。（3）复方地黄方可以明显降低D1受体、D2受体的表达，降低PDyn mRNA、PPE mRNA、NGFI-BmRNA的表达，调节DARPP-32的磷酸化状态，降低Asp、Glu含量，下调NMDA-R1、NMDA-R2基因表达，使Glu/GABA比值降低，升高SOD、GSH、GSH-Px的含量，降低MDA的含量，改善LID模型大鼠的神经行为学变化。复方地黄方通过调控基底神经节环路D1受体、D2受体分别介导的直接通路和间接通路及其下游谷氨酸受体、神经肽的继发性改变，多层次、多靶点，起到了缓解帕金森病LID的作用。本研究结果可为进一步深入研究LID的发生机制及应用中医药防治LID等问题提供理论与实验依据，因此具有深远的科学意义、实用价值及潜在的社会效益。